IA与DA方案诱导治疗65例急性髓系白血病M2a的疗效和预后

前言
由于社会的迅速发展、各种污染和人们饮食习惯等的改变，目前，各种肿瘤疾病的发病率不断升高。其中急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML)也较为常见，日益严重地威胁着人类的健康。AML是造血系统的恶性肿瘤。它具有高度异质性。其原始细胞在克隆中恶性增殖，细胞发育停滞在不同的阶段；随后进入周围的血液，使正常造血受抑制[1]。
白血病分为急性和慢性白血病两大类。急性白血病（AL）又可被分为急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)，与淋巴细胞异常增生有关；急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)，与髓系细胞异常增殖有关。根据骨髓细胞的形态及化学染色特征，法美英协作组（FAB协作组）将急性髓系白血病(AML)共分8型，即M0-M7。急性粒细胞白血病部分分化型(AML-M2)又分为AML-M2a和AML-M2b两型。除上述分类方法外，也可按照免疫学、遗传学和生物学来划分。这样划分后，急性髓系白血病的分型就变得繁多，但其分型准确性和可靠性更好。
随着人们年龄的增长，白血病的发病率逐渐上升，发病的两个高峰期是0-9岁和60岁以上，中位发病年龄为66-68岁。急性髓细胞白血病可发生于各年龄阶段的人，但最常见于老年患者（年龄大于65岁）。AL年发病率约为4/10万人；AML略低，约3/10万人[2]。据统计约1.6%的AML患者死亡。ALL主要发生于儿童，70%病例〈6岁，女性ALL预后好于男性；与ALL不相同的是AML主要发生于成人（成人急性白血病中AML占80%，ALL占20%），60岁以上者年发病率为10/10万。AML-M2a占AML的30-45%。
白血病的病因和发病机制非常复杂，随着人们对AML的发病机制及其相关治疗的认识逐渐深入，这一领域的研究也逐渐取得了长足的进展。尽管许多因素被认为和白血病发生有关，但人类白血病的确切病因至今尚不完全清楚。目前仍然认为，白血病的发病与生物、物理、化学和遗传有关；还与其他血液病转化有关。病毒感染和免疫功能异常是白血病生物病因的两大主要影响因素。物理因素主要是电离辐射；与放射剂量和部位有关。化学因素所致的白血病以AML多见，近些年发现许多儿童白血病患者在半年来均接触过含有苯的有机溶剂室内装饰； 某些药物也可致白血病。遗传因素所致家族性白血病约占白血病的千分子七，伴有染色体异常的先天性疾病患者中白血病的发病率较高。某些血液病经过发展，最后可能转化为白血病。由于白血病的病因复杂和繁多，目前我们发现，确诊的白血病能找到与上述相关致病因素的极少，仅有1%～2%。可见，白血病具有种类繁多、高度异质性、许多病因不明的特点。
急性髓系白血病主要表现为：贫血：红细胞减少造成皮肤苍白、乏力、心悸、气短等。出血：主要由血小板减少造成；以皮肤黏膜出血最常见。发热：多为低热，如果高于38度多有感染，感染可发生在任何部位。白细胞瘀滞：高白细胞浸润主要表现为肝脾肿大、骨骼和关节痛等。AML发病急缓不同，隐匿起病、逐渐进展几个星期到几个月或急骤起病。
虽然白血病的治疗和预后有了可观的改变，但有些仍然很难治。急性髓系白血病的诱导完全缓解治疗是其长期无病生存关键的第一步。造血干细胞移植虽然可明显改善AML患者的预后，减少化疗带来的痛苦，给患者带来治愈的希望，但老年急性白血病患者由于受年龄、身体耐受、各种慢性疾病、骨髓供者来源及经济条件等因素限制，患者往往无法进行造血干细胞移植，仅能以化学治疗为主要的治疗手段。
去甲氧柔红霉素（idarubicin，IDA）是由柔红霉素（daunorubicin，DNR）衍生而来的蒽环类药物，因其疗效优于其它蒽环类药物，IDA联合阿糖胞苷（Ara-C)已成为初治急性髓系白血病的一线诱导方案，可以提高患者的完全缓解率，预后较好。但此方案对AML具体某一分型的研究鲜有报道。AML-M2a是临床上较为常见的一型急性髓系白血病，为指导其临床用药，本文收集了新疆医科大学第一附属医院血液科于2009年5月至2013年5月住院的初治AML-M2a患者65例，通过回顾性研究，对IA与DA两种方案在65例初治AML-M2a患者中的疗效、安全性和影响其预后的因素进行分析，以寻求更佳的治疗方案和为临床提供一定的参考，现报道如下。
资料和方法
1 研究对象和方法
1.1 病例选择 新疆医科大学第一附属医院血液科于2009年5月至2013年5月住院的65例初治AML-M2a患者，其临床症状和体征、外周血象、骨髓象、免疫活检和标记等均符合急性髓系白血病（非急性髓系早幼细胞白血病）中国诊疗指南（2011年版）[3]排除其他转化而来的血液系统恶性疾病。按初次诱导化疗方案分为IA组和DA组，其中IA 组共41例，男26例，女15例，年龄范围为18-73岁，中位年龄为42岁；DA组共24例，男14例，女10例，年龄范围为16-60岁，中位年龄34岁。记录初诊AML-M2a患者的临床资料，包括年龄、性别、首次就诊主要原因、肝脾淋巴结肿大、骨髓象、外周血白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数、血清乳酸脱氢酶水平、染色体核型及治疗方案等。根据患者的细胞遗传学或分子学指标差异，将患者分为：预后良好、中等和不良三组。所有患者治疗前均未发现明显的心脏、肺、神经系统和肝肾等器质性病变。其中有29例患者诱导缓解和巩固治疗后行异基因外周血造血干细胞移植（allo-HSCT）。本研究经医院伦理学委员会批准,所有受检者在参与实验前均告知相关事宜并签署知情同意书。
1.2 化疗方案
IA组诱导方案：去甲氧柔红霉素（IDA）10mg/m2.d,静脉滴注，每日1次，共3天；阿糖胞苷（Ara-C）100mg/m2.d,静脉滴注，每日1次，共7天。
DA组诱导方案：柔红霉素（DNR）45mg/m2.d,静脉滴注，每日一次，共3天；阿糖胞苷（Ara-C）100mg/m2.d,静脉滴注，每日1次，共7天。IDA和DNR均使用同一药品公司产品。
1.3 支持及对症治疗
化疗前白细胞明显升高的患者给予羟基脲或白血病单釆降低白细胞以减轻肿瘤负荷，同时预防白血病细胞溶解诱发的高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症。因高白细胞不仅早期死亡率高，髓外白血病的发病率和复发率也较高。化疗开始时同时给予止吐、保护胃粘膜、营养心肌、保护肝脏等对症治疗。化疗时嘱患者卧床休息，多进高蛋白、高热量、高维他命等易消化的清淡饮食，必要时静脉补充营养。嘱病人多喝水，以预防尿酸性肾病的发生。当体温超过38.5度时进行病原学检查，包括血培养和分泌物培养及药敏试验、肺影像学检查，并迅速经验性抗生素治疗，待病原学结果调整抗感染药物，以便选择有效抗生素治疗。常规广谱抗生素5-7天治疗无效时给予抗真菌治疗。当血红蛋白浓度（HB)〈60g/L或出现明显头晕、乏力和心慌症状时给予吸氧、输注红细胞悬液新鲜全血；血小板（PLT)〈20×109/L或有鼻衄、牙龈出血或消化道等出血表现时最好给予输注单采血小板悬液，以防严重贫血和重要器官出血危及生命。为防止异体免疫反应所致发热反应和无效输注，输血时可以采用白细胞滤器去除成分血中的白细胞。拟行异基因造血干细胞移植者及为预防输血相关移植物抗宿主病（Graft-versus-host disease，GVHD)应将含细胞成分血液辐照25~30Gy后再输注,以灭活其中的淋巴细胞。当患者中性粒细胞减少即粒缺（中性粒细胞0.5×109/L）时，给予升白针（粒细胞集落刺激因子，G-CSF)以缩短骨髓抑制期，并入住消毒隔离房间或者层流病房，当中性粒细胞1.0×109/L并持续2天时可停用粒细胞集落刺激因子。
1.4 观察指标每天监测两组患者血常规，并观察白细胞和中性粒细胞最低值、粒缺持续时间、血红蛋白浓度最低值、血红蛋白浓度〈60g/L持续时间、血小板最低值、血小板〈20×109/L持续时间。定期复查肝肾功、电解质，化疗前后和必要时复查心电图和胸片。当患者临床症状改善和血象恢复后复查骨髓象以判断血液学缓解情况。每天测量体温并观察其体温变化，观察患者感染情况及严重程度，恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应，以及心脏毒性等不良反应情况。
1.5 疗效评价及随访疗效评价标准参见文献[4]。一个疗程结束后待骨髓造血恢复后行骨髓细胞学检查，根据骨髓象和外周血象分为：完全缓解（complete response,CR）部分缓解（partial response，PR)和未缓解（no response，NR)。CR和PR均视为有效。总生存期在此研究中定义为：第1次确诊至死亡或随访截止日期。所有患者随访至2013年5月31日，IA组中位随访时间为10.5（2-36）个月；DA组中位随访时间为10（2-44）个月。
1.6 统计分析 应用SPSS17.0统计分析数据。采用方式描述定量资料。计数资料用2检验。采用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线；Log-rank检验比较生存曲线。将AML-2a的预后因素如：年龄、治疗前外周血象、LDH、诱导缓解化疗前骨髓原始细胞比例、染色体核型、初次化疗方案等单因素具有显著意义的指标引入COX比例风险模型进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。 乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase ，LDH）是一种几乎存在人体所有组织细胞的胞质中的糖酵解酶，当发生肿瘤或细胞坏死时，这种酶升高。许多学者研究发现，LDH的测定不仅对血液系统恶性肿瘤的诊断和疗效有重要意义，而且作为判断预后的一项可靠指标[31-35]。LDH水平越高，预后越差。本研究与以上学者相符，除了发现初诊时LDH值与预后相关外，初次诱导缓解化疗方案也是独立的预后因素（P0.05）由RR初次化疗方案=4.570，RRLDH=1.002，RR初次化疗方案RRLDH、总生存期的生存曲线与LDH及化疗方案的关系（图3）提示LDH≥1000U/L使AML-M2a患者总生存期缩短，当LDH≥1000U/L并接受DA方案治疗时使患者总生存期缩短更加明显，推测初次诱导化疗方案是比LDH更强的预后指标。Wiernik K[36]证实，在治疗AML-2a患者时，去甲氧柔红霉素的缓解率和生存率比柔红霉素更高，尤其是急性髓细胞白血病患者在初次接受治疗用去甲氧柔红霉素时表现得更为突出。我们的研究结果与Wiernik K相符，显示初次治疗接受IA方案比初次治疗接受DA方案的患者预后好。因而对高LDH（LDH≥1000U/L）患者诱导缓解治疗我们要采用作用更强的化疗方案。动态监测血清LDH不仅有助于判断急性白血病患者疗效及预后，也有利于临床医师选择合理的治疗方案，进而为疾病进展迅速、预后不良的AML-M2a提供临床指导。临床上监测血清LDH水平简便易行，易于跟踪监测，费用较低，可以成为基层临床医师了解AML病情变化的较好指标。 综上所述，IA方案可作为初次治疗的AML-M2a首选的化疗方案，但IDA受到费用较高的限制，不能像DNR一样作为常规的治疗急性髓系白血病的化疗药物。由于柔红霉素在患者体内的的累积量和心脏功能状态相关。因此，其可出现比去甲氧柔红霉素较大的心脏毒性。这些毒性副作用主要表现为：胸闷、心动过速等心律失常症状和心电图改变。所以对有严重或有潜在心脏病或老年患者﹐不提倡用甲氧柔红霉素[37]。与柔红霉素相比，去甲氧柔红霉素心脏毒性较小和对初治AML具有较高的缓解率等优点，故值得在临床上广泛推广和关注。随着AML的治疗进展，在未来我们希望提高AML的疗效，纳入临床试验的患者至关重要。将来对AML的诱导治疗决策要根据患者临床和疾病特点，综合细胞形态学（Morphology）、免疫学（Immunology）、细胞遗传学（Cytogenetics）和分子生物学（Molecular）即MICM分型等疾病相关的因素对患者进行细致的分型和预后分层来制定不同强度的治疗方案，从而体现药物的优势和指导临床治疗和判断预后。并结合药物的疗效、化疗相关的毒性反应和患者的经济情况，对初治急性髓系白血病患者采取更加个体化诱导治疗方案和配合支持治疗，减少早期死亡和并发症，并于缓解后坚持巩固治疗或尽早行造血干细胞移植，防止复发，以争取获得长期存活。相信随着抗肿瘤药物研究的深入，会有更安全有效、更适合的联合方案用于AML-M2a的临床治疗。这样，人类实现治愈自血病的目标将不再遥不可及。 小结 [1] IA组化疗后白细胞最低值、中性粒细胞最低值、粒细胞缺乏持续时间均明显低于DA组，IA方案较DA方案骨髓抑制严重。 [2] IA方案与DA方案相比，可延长中位生存期，远期疗效好，可作为初治AML-M2a的首选化疗方案。　　　[3] 初诊时乳酸脱氢酶（LDH）值和初次诱导化疗方案是影响AML-M2a预后的独立危险因素。初诊时LDH≥1000U/L和接受DA方案化疗的初治AML-M2a的患者预后不良。初诊时血清乳酸脱氢酶值＜1000U/L和接受IA方案化疗的初治AML-M2a的患者预后较好。