益生菌治疗肠易激综合征疗效的Meta分析

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种比较多见的慢性胃肠功能紊乱综合征，约占消化科门诊就诊人数的50%左右，其临床表现主要以腹痛或者腹部不适感并伴有排便习惯的改变为主要特点，按照最新的罗马III标准可以分为腹泻型、便秘型、混合型和未定型四个类型，临床上多以腹泻型较为常见，它是消化内科的常见病、多发病，呈慢性过程、间歇性发作，有些患者甚至还持续终身，发病人群主要聚集在青年，男女比例约为1：2。临床上缺乏特异性的形态学、生化与感染性原因的症候群，尽管该疾病并不危及患者的生命，但却严重影响了患者的日常活动和生活质量[1]，消耗大量的医疗资源，值得医务人员给予广泛的重视。IBS的患病率不论在发展中国家还是发达国家均较高，欧美国家IBS患病率约10% ~ 20%，我国北京和广州两个地区的流行病学调查显示IBS患病率分别在7.26%、5.6%，况且证据显示它有逐年增加的趋势[2,3]。IBS现在已经逐渐成为一个世界性的疾病、医疗界的难题，到目前为止，IBS的病因和发病机理尚不完全明了，考虑可能与肠道动力异常、内脏感觉过敏以及精神、社会心理因素有关[4-5]，同时发现肥大细胞与5-HT等可能在IBS的生理病理过程中起到了重要作用[6]，因此国内外有诸多学者试图通过动物实验及临床研究对上述相关因素进行验证，但是仍不能完全解释IBS的发展过程。全球医疗界至今对IBS尚未形成一种理想、有效的治疗方案，在过去的几年里，虽然对于IBS的药物治疗取得了一定的进展，但临床上一般只对病人采取药物及心理对症（调节胃肠功能药物、止泻药、缓泻剂、心理疏导、抗抑郁药物、中医中药）等治疗，治疗效果各不相同且病情仍有反复，近年来有研究[7]发现，肠道微生态失衡、肠内环境的变化可能与IBS症状产生和持续存在相关。早期由于医疗设施的落后，对细菌的培养相对来说非常困难，这样从而限制了我们对肠道内细菌的研究和关注[8]。随着医学技术的快速发展，我们有能力对细菌做出分类，甚至进一步了解它们的代谢能力和免疫调节能力，肠道菌群在肠道疾病中的研究越来越成为医学研究领域中的重点，益生菌是人体内一种常见的正常菌群，有文献报道[9-10]益生菌可能通以下四个方面的机理来缓解临床症状：.平衡稳定胃肠道粘膜屏障功能：益生菌可通过磷壁酸与肠道黏膜的上皮细胞紧密联系，同其它厌氧菌在肠道粘膜表面共同形成一层生物保护屏障，提高上皮细胞的防御能力，而其代谢产物等一系列化学物质也可以形成一个化学保护屏障，阻止有害菌群的植入与侵害。.机体免疫功能：人体内肠道的一些炎性病变往往伴随着或多或少的菌群紊乱、失调，这样可以激发机体的免疫系统产生强烈的免疫应答现象，往往使菌群失衡更加严重，从而症状越发严重，病情越发不稳定，使用益生菌稳定肠道菌群后可以切断这种恶性循环，恢复肠道正常的蠕动功能。.生物化学抑制作用：益生菌在肠道内的一些代谢产物有可以使肠腔内的ｐＨ值明显的降低和氧化还原的功能，对其他条件致病菌可以产生一系列拮抗作用，还可以通过与其他致病菌竞争有利于自身存活的营养物质从而达到抑制病因菌生长的作用。④.营养作用：人机体内的益生菌可以产生短链的脂肪酸，它可以改善腹胀症状，同时短链脂肪酸还参与多种维生素的代谢，产生一些人体所需要的微量元素。随着对肠道微生态研究的不断深入，益生菌因其作用广泛且安全性高、不良反应小，国内外相继有多项研究探讨了益生菌治疗IBS的临床疗效，然而多数研究在方法质量学、试验设计方面存在诸多问题，研究结果不尽相同，其在临床上的应用仍然存在很多方面的问题需要解决，原因一是因为宿主的个体化差异可能对益生菌的反应不同，因此在这种有差别的生理状态下应用益生菌，可能会出现不同的结果[11]。因此关于益生菌治疗效果的数据还不具有说服力，其临床应用缺乏统一标准且有一定盲目性。本研究将符合纳入标准的国外高质量文献进行合并、分析，客观地去评价益生菌治疗IBS的疗效，以期为其临床应用提供客观依据，使患者和临床医生从中获益。

研究内容与方法
1 系统评价制作步骤[12]
提出要评价的临床问题，按照PICO原则（Participants，Intervention，Comparisons，Outcomes）结构化问题，并应体现在系统评价的纳入标准和排除标准中；制定纳入研究的标准（纳入标准和排除标准，包括研究对象、干预措施、对照措施、结局指标、研究设计方案和方法学质量）；检索研究（制定合理完善的检索策略）；筛选研究和收集数据（各研究员独立筛选，分析讨论排除的研究及其排除原因并解决分歧，记录整理数据）；评价研究质量及偏倚风险（至少两名研究员独立评价，按照Cochrane系统评价员手册5.0.1推荐的偏倚风险的评价工具进行质量评价）；提取数据（设计数据提取格式并进行预提取，由至少两名研究员独立提取并尽可能采用盲法）；分析和表达结果（列表说明每个研究的基本情况，分析研究的异质性，按异质性结果采用固定效应模型做相关Meta分析或采用随机效应模型或进行定性分析的系统评价，用森林图和漏斗图表达结果及偏倚情况）；解释结果与得出结论（客观解释森林图及漏斗图表示的统计学意义和临床意义，总结该系统评价的实用性、创新性及局限性，阐释研究证据的强度、相关经济学意义和对未来研究的预见性及指导意义等）。
2 研究对象-材料和方法
2.1 材料
提出临床问题并按照PICO原则（Participants，Intervention，Comparisons，Outcomes）进行结构化问题：P：确诊为肠易激综合症的患者；I：益生菌（单一制剂或复合制剂）；C：安慰剂；O：结局指标（IBS总体症状积分、腹痛、腹胀评分、排便不适感、总体生活质量、不良反应发生率）。纳入标准：研究类型为临床随机对照试验(RCT），双盲、安慰剂对照试验，语种限制为中、英文。研究对象符合国际公认的罗马II、III诊断标准的IBS成年患者，患者种族、性别及IBS分型不限，排除有严重心、肺、肝、肾等脏器功能不全，腹部手术及腹腔内器质性病变患者，以及妊娠、哺乳期的妇女。排除标准：（1）描述性研究、重复发表、未获得全文的文献；（2）重要资料报告不全，且联系作者未回复者；（3）非安慰剂对照试验、动物实验及非原始文献。(4)非随机对照的临床试验。(5)疗效评定指标不规范或未详细公布治疗结果，无统计所需基本数据的临床试验；(6)同一研究以不同中心为单位发表的文献；检索策略：以“probiotics”、“irritable bowel syndrome”、“therapy, randomized controlled trials”、“random”等检索词电子检索PubMed、国际Cochrane中心、Embase，以“益生菌”、“肠易激综合征”、“治疗”以及“随机对照”为检索词检索CBM、CNKI、万方数据库、维普数据库（均从建库至2013年3月），检索过程同时使用主题词、自由词进行检索，并追踪已获文献的参考文献。
2.2 方法
2.2.1 干预措施:
治疗组与对照组均详细描述治疗方案即药物的具体用法，包括药物剂量、用药方式、用药时间等信息。试验组给予益生菌（单一制剂或复合制剂，试验菌株、给予时间、剂量不限，疗程≥4周），对照组给予安慰剂。治疗组的对症处理和对照组均相同，组间均衡性好。
2.2.2 结局指标:
主要结局指标：IBS总体症状积分、腹痛、腹胀评分；次要结局指标：排便不适感(不完全排空感或排便急迫感或排便困难）、总体生活质量、不良反应发生率。
2.2.3 资料提取与质量评价:
由两位评价员对纳入文献进行资料提取，首先各自独立阅读文献题目及摘要，若是RCT并出现随机字样的文献则阅读全文，提取内容包括第一作者、发表年份、干预措施、疗程以及临床疗效等，评价员对最后结果进行交叉核对，如产生分歧，通过讨论或由第三位评价员解决。纳入RCT的方法学质量按照Cochrane系统评价员手册5.0.1推荐的偏倚风险的评价工具进行评价，包括随机方法、分配隐藏、盲法、结局数据是否完整、选择性结果报告五个方面，可将研究质量从高到底分为A、B、C三级。完全满足以上五条标准，发生偏倚的可能性最小（A级）；任意一项或多项标准未描述则为不清楚或部分满足，发生偏倚的可能性为中度（B级）；任意一项或多项以上标准完全不满足（不充分或未使用），发生各种偏倚可能性高（C级）。
2.2.4 统计学处理
　　　纳入Meta分析的研究多存在异质性，根据研究信息来源分为临床异质性和统计学异质性。由于研究对象、研究设计、干预措施及结局评估不同可产生临床异质性；由于随机抽样误差和偏倚（选择性偏倚、发表性偏倚等）的存在而产生统计学异质性。在进行Meta分析之前应严格统一纳入和排除标准，将那些研究目的相同、研究方法明确、研究数据结果真实可靠的高质量文献纳入研究并进行合并分析，才能使研究间异质性最小，合并效应量可信度更高。采用Review Manager5.0进行统计分析，对于二分类变量使用相对危险度（relative risk，RR），连续性变量中采用相同标准计算的结局变量应用均差（mean difference，MD）和均差标准误（standard error of mean difference，SEMD）对结局变量进行比较，对连续性变量中采用不同标准进行计算的结局变量采用标准均差（standard mean difference，SMD）进行比较，两者均采用95%可信区间（confidence interval, CI）表示，P<0.05表示差异有显著意义，异质性采用统计量I²检验，若P>0.1，I²<50%可认为多个同类研究具有同质性，可选择固定效应模型进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性（P<0.1，I²>50%），对可能导致异质性的因素行亚组分析，若研究间有统计学异质性而无临床异质性，采用随机效应模型分析以控制混杂因素, 降低异质性程度.
小 结
　　　
　　　1.本研究就临床上“益生菌能否改善肠易激综合征症状”提出要评价的问题，按照PICO原则（Participants，Intervention，Comparisons，Outcomes）结构化问题，制定严格的纳入与排除标准，检索PubMed、国际Cochrane中心、Embase、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库，收集益生菌治疗IBS的随机对照试验（RCT），并由各研究员独立筛选研究和收集数据，按照Cochrane系统评价员手册5.0.1推荐的偏倚风险的评价工具进行质量评价及偏倚风险，最终本研究纳入了符合标准的文献共19篇，采用卡方检验估计统计学异质性，采用固定效应模型及Review Manager5.0对研究数据进行Meta分析，绘制森林图展示结果，并采用漏斗图分析文献可能存在的发表性偏倚。
2.就本文所纳入研究而言，益生菌相对于安慰剂来说，能较好改善患者总体症状积分、腹痛、腹胀、排便不适感方面均有显著意义, 但在总体生活质量、不良反应发生率方面无显著意义。
3.本研究对总体症状积分指标进行漏斗图分析，结果显示漏斗图不对称，表明可能存在发表偏倚，考虑发表偏倚受多因素的影响，然而有些发表偏倚不可避免，所以还需要以后的研究对我们的结论进行验证。
4.本研究针对近些年临床研究比较热门的益生菌在治疗肠易激综合征的过程中，是否能有效改善患者腹痛、腹泻或便秘症状，提高患者生活质量方面及安全性方面进行客观评价，为肠易激综合征的临床治疗拓展了新的思路，随着对微生态制剂相对于肠道疾病研究的不断深入，我们将会逐渐验证益生菌真实的疗效，从而更好地指导临床实践、有针对性的用药，造福患者。