超声内镜引导下细针穿刺活检术的临床应用价值

　　　摘要：超声内镜检查术（endoscopic ultrasonography,EUS)是集内镜与超声于一体的检查技术，它是在内镜前端安置一个小型超声探头或经内镜活检钳道插入一根微型超声探头，当内镜被送入体腔后，通过内镜可以直接观察腔内粘膜表面，同时进行实时超声扫描，可以明确病变部位、病变性质、病变累及的消化道管壁层次、病变周围及邻近脏器、组织受累情况。由于高频超声探头接近病变，降低了声衰减，大大提高了图像分辨率，同时避免了气体干扰、腹部脂肪等因素影响。内镜超声引导下细针穿刺活检术（endoscopic ultrasonoraphy guided fine needle aspiration, EUS-FNA）始于20世纪90年代，通过活检，可以获得病变组织的细胞学和组织学诊断，从而明确病变性质。EUS被认为是检查胰腺占位最敏感和最准确的方法，对确定纵膈和腹腔淋巴结、胃肠道黏膜下肿瘤等病变性质亦具有重要价值。
　　　关键词：超声内镜；细针穿刺活检；

　　　
超声内镜检查术（endoscopic ultrasonography,EUS)至30年前被引入到临床实践中，已成为近30年来内镜领域发展的最大进展之一。EUS是一种集内镜与超声于一体的检查技术，是指在内镜前端安置一个小型超声探头或经内镜活检钳道插入一根微型超声探头，当内镜被送入体腔后，通过内镜可以直接观察腔内形态，同时进行实时超声扫描，可以明确病变部位、病变性质、病变累及的消化道管壁层次、病变周围及邻近脏器、组织受累情况，同时避免了气体干扰、腹部脂肪等因素影响。EUS-FNA始于20世纪90年代，它是在超声内镜引导下运用一根纤细的活检针经过内镜活检孔道对相应病变进行抽吸活检。通过活检，可以获得病变组织的细胞学和组织学诊断，从而明确病变性质，EUS-FNA被认为是20世纪最重大的发现，彻底影响了影像技术诊断领域[1]。
　　　
1992年，Vilmann等[2]首次报道了EUS-FNA对胰腺疾病的诊断。随着EUS仪器和技术的不断改进，EUS-FNA已不仅适用胰腺疾病，而且在其他胃肠道和胃肠道周围病变，如胃肠道粘膜下瘤，腹腔和纵膈淋巴结，腹水及肾上腺病变的诊断[3]。近年来，EUS-FNA已经成为一种治疗方法[4]应用于临床，如对假性囊肿的引流、腹腔神经丛阻滞术、近距离放射治疗、抗肿瘤治疗、胆管引流等。
一、EUS-FNA对胰腺病变的临床价值
EUS被认为是检查胰腺占位最敏感的方法，在术前获得其细胞学和/或组织学诊断对其治疗方案的抉择和预后的判断至关重要。EUS-FNA诊断胰腺实性肿瘤具有较高的敏感性78%～95%，特异性75%～100%，阳性预测值98%～100%，阴性预测值46%～80%，准确性78%～95%以及较低的并发症发生率0～2%[5-6]。EUS诊断胰腺囊性肿瘤具有挑战性，不同于实性肿块，很多囊性病变并非肿瘤，原发性胰腺囊性肿瘤仅占胰腺囊性病变的10%～15％[7-8].。大多数胰腺囊性病变是假性囊肿,约占70％以上[9]。其他常见胰腺囊性病变包括浆液性囊腺瘤、黏液性囊腺瘤、导管内乳头状粘液瘤、囊腺癌、胰腺癌等。传统检查手段对简单的胰腺假性囊肿具有较高的诊断率，但对不典型的胰腺假性囊肿或其他胰腺囊性病变等，传统检查手段诊断率不高。EUS可以清晰显示囊肿大小、部位、形态、内部回声以及与周围的关系，并且在EUS引导下，可对囊肿行细针穿刺，抽吸囊液和/或组织条进行相关实验室检查、细胞和组织病理学检查，提高诊断率。有报道[10-13]显示EUS-FNA诊断粘液性囊性肿瘤的敏感度13%～97%,特异度87%～100%，准确率3%～50%，然而大多数文献报道其敏感度低于50%。由于胰腺囊性病变细胞学检查的低敏感性，囊液分析、淀粉酶、以及肿瘤标志物（CEA、CA15-3、CA199）作为其诊断辅助工具可帮助提高临床诊断率。结合CEA测定，胰腺囊性肿瘤的敏感性可从28%提高到90 %，特异性从25%到提高到98%[14-18]。EUS-FNA对诊断胰腺病变是一种安全的方法，总并发症发生率1%～2%[19]，常见并发症包括：感染、胰腺炎、出血、胆汁性腹膜炎等，而出血和胆汁性腹膜炎较为罕见。感染是EUS-FNA常见并发症，为降低术后感染并发症，并不是所有病变穿刺前都需要预防性使用抗生素。2005年ASGE指南[20]指出除经直肠FNA需要预防性使用抗生素外，其他实性病变或淋巴结穿刺无需常规预防性抗生素使用，但胰腺或纵膈的囊性病变FNA因可能会增加感染等并发症的发生率，因此，建议对于囊性病变预防性抗生素使用。
二、EUS-FNA对淋巴结的临床价值
淋巴结取材相对比较容易，是常见的穿刺部位，对确诊淋巴结性质，EUS-FNA具有重要作用。
纵膈和腹腔淋巴结转移是诸多恶性肿瘤转移的常见部位，即使是恶性肿瘤患者，淋巴结肿大也可能为良性，因此准确的术前分期对明确恶性肿瘤的治疗方案至关重要。传统判断纵膈和腹腔淋巴结肿大的影响学技术依靠体表超声、CT以及MRI检查，然而依靠病变形态学特点难以区分良恶性，建立一项病理学诊断对患者的治疗显得尤为重要[21-22]。最初，人们推测，单独EUS声像图特征可以预测淋巴结的恶性潜能，但后来研究表明，细针穿刺可以提高诊断率和准确度，这样可能避免不必要的手术探查[23-26] 。PET-CT是一种新型的影像诊断技术，它利用肿瘤细胞摄取葡萄糖类似物代谢活性增加这一原理，但代谢活性增加在肿瘤和感染病变之间没有区别。此外，文献报道【27】PET-CT与EUS-FNA相比具有相对较低的特异性。
　　　 临床上，很多病变都可以累及到纵膈，无论是原发或是其他恶性肿瘤转移。此外，一些良性病变也可引起纵膈淋巴结肿大。对获取纵膈淋巴结组织材料，常用手段如纵膈镜、经支气管抽吸活检、CT引导下经皮穿刺或者开胸手术，腹腔淋巴结组织取样常采用超声引导下经皮穿刺、腹腔镜样以及开腹手术，然而所有这些检查方法都相对危险并有不同程度的并发症发生率和死亡率[28-30]。纵膈镜历来被认为是确定纵膈病变的金标准，一项前瞻性研究Serna等[31]证实EUS-FNA与纵膈镜在诊断准确度上相当，而EUS-FNA能更好的获取后纵隔和下纵膈病变，并且纵膈镜成本较高[32],此外，EUS-FNA可以在短时间内完成，而纵膈镜需要住院全麻后进行，并且有2%～3%的并发症发生率。因此，与CT引导下FNA和纵膈镜相比，EUS-FNA应当成为纵膈淋巴结取样的首选方法。
　　　EUS-FNA对诊断恶性肿瘤淋巴结转移及临床治疗方案具有重要价值。文献报道[33-36]EUS-FNA对检测恶性肿瘤远处淋巴结转移的敏感性88%～100%，特异性100%，准确率87%-100%。在两项研究中[37-38]共包括307例患者被证实有远处淋巴结转移，EUS-FNA最终改变了7%～12%的临床处理。Parmar KS等[39] 对EUS诊断的40例食管癌患者，对其中23例行EUS-FNA，，20例发现腹腔干淋巴结有肿大，18例转移阳性者行化疗，2例阴性者行手术治疗，而CT只能扫描到6例腹腔干淋巴结，细针穿刺仅发现5例阳性，从而证明EUS-FNA比CT对M1a期诊断更有利，对食管的分期和治疗非常关键。
关于取材是否充足问题。病理医师现场细胞学评估有利于确定取材是否充足，对提高诊断有一定帮助。有学者对现场评估和最终的细胞学诊断的一致性进行了一系列研究，Eloubeidi等【40】比较了现场评估和最终细胞学诊断的准确率，结果发现最终细胞学诊断略高于现场评估的准确率，但是两者没有明显的统计学差异。另一项研究，Jhala等[41]报道了恶性肿瘤最初的现场评估和最终的细胞学诊断具有100%的一致性。然而，EUS-FNA也有一定的限制，对于标本来自坏死或钙化灶，以及一些直径小于1cm的病变具有挑战性[42]。
值得一提的是EUS-FNA细胞学假阳性率问题。有研究表明【43-44】EUS-FNA细胞学结果出现假阳性率在1.6%～5.3%。每次穿刺后冲洗内镜钳道可能降低假阳性率。在解释EUS-FNA细胞学结果时，应牢记假阳性可能，特别是对于腔道癌症的淋巴结活检。2011年GSGE指南建议在每次穿此前都应该冲洗活检孔道，防止假阳性率出现[45]。
为获得充足的取材量，并对周围组织产生最小的副损伤，临床上值得注意的是穿刺针型号的选择。最常用的穿刺针是22或25号，但最佳的穿刺针目前仍有争议。有人【46】对22G和25G穿刺针进行前瞻性研究发现其总诊断率基本类似。Songür等[47]报道对于纵膈淋巴结取样，19G和22G针获取的材料量对诊断敏感性相当。Yasuda 等[48]报道19G针可以获取足够的材料用于HR染色和组织切片免疫组化。
三、EUS-FNA对胃肠道黏膜下瘤的临床价值
胃肠道黏膜下肿瘤（submucosal tumor,SMT)是临床常见疾病，普通内镜容易发现，但对病变来源和性质难以判断。在普通内镜下，SMT均表现为表面光滑向腔内凸出的隆起性病变，但这些隆起病变，不易区分是壁内病变或是腔外正常组织和肿瘤压迫。另外，普通内镜取材往往过浅、过少，甚至很多时候取材带有盲目性，造成诊断不明确或带来不必要的危险。EUS可以鉴别胃肠道壁内、外病变，明确病变来源和性质，以及排除腔外压迫情况。目前，EUS已成为诊断SMT首选的方法。
通过EUS检查可以明确病变所处的胃肠道壁层次结构、部位、病变大小、形态、边缘以及回声特点，初步判断SMT类别。然而仅靠这些特点鉴别肿瘤良恶性结果尚不满意。此外，一些黏膜下肿瘤在EUS下特点极为相似,因此对SMT行EUS-FNA显得尤为必要。SMT良性肿瘤多见，恶性肿瘤主要以恶性间质瘤、平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤[49-50]。文献报道，EUS-FNA相比EUS对诊断胃肠道黏膜下肿瘤的准确度在38%～100%，并发症的发生率也较低[51-52]。
　　　SMT治疗包括内镜下切除、外科手术切除、腹腔镜下切除和随访观察。EUS可判断SMT的来源和性质，EUS-FNA可鉴别肿瘤良恶性，这都将为治疗方案的抉择提供重要帮助。
　　　
　　　
EUS-FNA对其他病变的临床价值
1.诊断胆道疾病及胆囊肿瘤 体表超声、CT、MRI是诊断胆道疾病的常用方法，但对疾病鉴别往往不理想。ERCP为侵入性手段，有一定的风险和术后并发症。MRCP（magnetic resonance cholangiopancreatography ，磁共振胰胆管成像）虽是无创检查，对胰胆管梗阻病变具有重要价值，但对微小病变的诊断尚不理想。EUS通过近距离接触病变，尤其是可以直视微小病变，对占位性病变，EUS引导下FNA获得细胞学和组织学诊断，确定病变性质，也有助于对肿瘤进行分期，为治疗方案的选择提供重要信息。EUS能清晰显示胆囊结构，对胆囊癌的术前分期尤为重要[53].Jacobson BC [54]对6例胆囊肿物行EUS-FNA，研究发现5例为胆囊癌，另一例为肉芽肿性胆囊炎，所有病例在EUS下均表现为低回声肿块，5例胆囊癌中有3例同时伴有钙化，无并发症发生，结果与手术病理结果基本一致，他们认为EUS-FNA对诊断胆囊肿块是一种既安全又有效的方法，尤其是对于恶性肿瘤的诊断。Hiiioka S等[55]比较了ERCP和EUS -FNA对怀疑胆囊癌的83例患者进行对比诊断分析，两者诊断敏感性分别为47.4%、96%，ERCP术后并发症发生率为6.7%，而EUS-FNA后则无一例并发症发生。EUS尤其能发现其他影像学不能发现的极微小结石。对于胆道狭窄和不明原因的梗阻性黄疸者，EUS检查可以明确病变部位、原因等，从而指导治疗。
　　　2.诊断肝脏病变 CT可检测出肝脏原发占位和多发占位（转移性癌灶），但对某些微小病变价值有限。EUS-FNA对肝脏实性病变可以安全取样，由于EUS扫查范围和解剖关系，目前能穿刺到的部位仅限于肝左叶、肝右叶近端，肝门及肝内胆道部分。一项前瞻性研究【56】发现EUS-FNA对45例肝脏实性病变能获得98%的充足标本，仅5%的轻微并发症发生，诊断恶性肿瘤的敏感度和阴性预测值分别为94%、78%。文献报道[57-59]，EUS-FNA对原发性肝癌和肝脏转移癌具有较高的诊断率，尤其对于位置较深的微小病变。术中超声（intraoperative ultrasonography,IOUS)具有较高的分辨率，对小肝癌的诊断敏感性高，但其是在开腹手术基础上进行，创伤较大、风险较高。
3.诊断肾上腺肿瘤 EUS可以清楚显示左肾上腺，EUS-FNA对诊断左肾上腺转移性肿瘤既安全又可靠[60-63】。可能因右肾上腺位于下腔静脉后方，位置关系特殊，穿刺针难以到达，临床上对右肾上腺肿块行EUS-FNA报道的病例并不多见，有人[64]在2008年报道了4例右肾上腺肿块行EUS-FNA，3例证实为肺癌并右肾上腺转移，一例为良性血管平滑肌瘤，随访中无任何并发症。后来 Sharma R等【65】报道了两例EUS-FNA穿刺右肾上腺的报道，一例患者为肺和右肾上腺同时发现肿块，穿刺细胞病理学提示右肾上腺肿块为乳头状肺腺癌，另一例患者为转移性乳腺导管腺癌化疗后CT发现右肾上腺占位，EUS-FNA细胞病理学结果亦提示转移性乳腺导管腺癌，两患者均未出现EUS-FNA术后并发症。对诊断右肾上腺肿块性质，EUS-FNA是一种安全有效的方法。
五、EUS引导下介入治疗
随着EUS的不断提高，已从最初的诊断领域逐步发展成很有前景的治疗领域。EUS引导下穿刺可以抽吸组织和液体，除此之外，还可以注射药物。目前，EUS引导下细针治疗（EUS guided fine needle therapy,EUS-FNT)已成为多种疾病的重要治疗方法。较为成熟的有EUS引导下腹腔神经丛阻滞术（celiac plexus neurolysis，CPN）治疗晚期胰腺癌、慢性胰腺炎以及其他腹部恶性肿瘤引起的顽固性腹痛，EUS引导下注射肉毒杆菌毒素治疗贲门失弛缓症[66],EUS引导下对失去手术机会或术后复发的某些恶性肿瘤行局部注射治疗，缩小肿瘤，改善患者生活质量。其他还有如EUS引导下免疫治疗、射频消融治疗等，以及近年来发展的辅助肿瘤放射治疗的EUS引导下金标置入术。
六、小结
　　　EUS-FNA病理学检查对肿瘤的分期是值得肯定，准确的术前分期有利于治疗方案的抉择和预后的判断。总之，EUS-FNA对消化道及消化道壁外病变具有重要的诊断价值，操作简单、总并发症发生率低，是一种安全有效的诊断和治疗手段，值得临床推广和使用。