老年睡眠呼吸暂停患者动脉硬化危险因素的探讨

中 文 摘 要
目的 探讨老年阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAS）患者超敏C反应蛋白（High sensitivity C reactive protein，Hs-CRP）、同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）等因素与动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）的相关性。方法 选取老年高血压、2型糖尿病患者129例，根据有无OSAS分为OSAS组（60例）和非OSAS组（69例），选取健康老年人30例作为正常对照组，所有入选者均记录年龄、性别、身高和体重，检测Hs-CRP、Hcy、TG、TC、HDL-C、LDL-C和颈动脉内膜中层厚度（Intimate-media thickness of carotid artery ,CIMT），对比OSAS组和非OSAS组Hs-CRP、Hcy、TG、TC、HDL-C、LDL-C和CIMT的差异，OSAS组和非OSAS组分别与正常对照组比较各指标差异。分析CIMT和颈部动脉粥样硬化斑块分别与Hs-CRP、Hcy、TG、TC、HDL-C、LDL-C、年龄及BMI的相关性。结果 （1）OSAS组与正常对照组比较，Hs-CRP、Hcy、CIMT、TG、TC及LDL-C均高于正常对照组，差异有统计学意义（均P<0.05），HDL-C低于正常对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；年龄和BMI差异无统计学意义（均P>0.05）。非OSAS组与正常对照组比较，Hs-CRP、Hcy、CIMT、TG、TC及LDL-C均高于正常对照组，差异有统计学意义（均P<0.05），HDL-C低于正常对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；年龄和BMI差异无统计学意义（均P>0.05）。OSAS组与非OSAS组比较，Hs-CRP、Hcy、CIMT及斑块积分均高于非OSAS组，差异有统计学意义（均P<0.05），年龄、BMI、TG、TC、HDL-C及LDL-C差异无统计学意义（均P>0.05）。（2）相关分析显示，OSAS组CIMT与年龄、BMI、TG、TC、LDL-C、Hs-CRP及Hcy均正相关，与HDL-C无显著相关性。OSAS组斑块积分与年龄、BMI、TG、TC、LDL-C、Hs-CRP、Hcy均正相关，与HDL-C无显著相关性。（3）多元线性回归分析显示，OSAS组年龄、BMI、LDL-C、Hs-CRP及Hcy均是CIMT的影响因素（均P<0.05)。OSAS组年龄、BMI、LDL-C、Hs-CRP及Hcy均是颈动脉粥样硬化斑块的影响因素（均P<0.05)。结论 （1） OSAS患者Hs-CRP、Hcy、CIMT及颈动脉粥样硬化斑块水平高于正常对照组，高于非OSAS组，OSAS、Hs-CRP、Hcy、CIMT均是AS的易患因素。（2）CIMT与年龄、BMI、 LDL-C、Hs-CRP、Hcy相关，年龄、BMI、LDL-C、Hs-CRP是AS的危险因素，Hcy亦是AS的危险因素。（3）CIMT、Hs-CRP、Hcy水平变化是并行的，Hcy在AS的进展中有着与Hs-CRP同等重要的临床意义。 关键词：阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征，Hs-CRP，Hcy，CIMT 前 言 随着我国生活水平的改善和人口老龄化加速，老年人成了心脑血管疾病等动脉硬化疾病（Atherosclerosis disease，ASD）的高发人群，探讨老年人群动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）的相关危险因素仍然是当今医学研究的重点。不容忽视的是在老年人群中，打鼾是一种很常见的现象，然而一些人却患有一种潜在的致死性疾病—睡眠呼吸暂停低通气综合征（Sleep apnea hypopnea syndrome，SAS），它使人反复夜间处于低氧状态，诱发多种严重的心脑血管疾病，甚至发生睡眠时的猝死[1]，SAS与AS之间有着怎么样的关联，探讨其之间的相关因素是本文的主要目的。 SAS是指多种原因导致睡眠状态下反复出现低通气和（或）呼吸中断，引起间歇性低氧血症伴高碳酸血症以及睡眠结构紊乱，进而使机体发生一系列病理生理改变的临床综合征。主要临床表现为睡眠打鼾伴呼吸暂停及日间嗜睡疲乏等。随着病情的发展可导致高血压、冠心病、心律失常、脑血管意外、糖与脂质代谢紊乱及肺动脉高压等一系列并发症[2]。SAS分为中枢型睡眠呼吸暂停低通气综合征(Central sleep apnea hypopnea syndrome，CSAS)、阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAS）及混合型睡眠呼吸暂停低通气综合征（Mixed sleep apnea hypopnea syndrome，MSAS）三种类型，临床上以OSAS最为常见[2]。本文入选的研究对象均为OSAS者。 据调查统计，在欧美等发达国家，SAS的成人患病率男性约3%-7%，女性约2%-5%[3]。国内多家医院的流行病学调查显示有症状的SAS的患病率为3.5%-4.8%，男女患者的比率大约为2-4:1，进入更年期后女性的患病率明显升高，老年人在睡眠状态下发生呼吸暂停的比率明显增加。国外文献报道,老年人SAS的发病率为20%-40%[4]，实际人群患病率可能远高于此。SAS不被人重视，国外资料显示评估OSAS患者的症状和体征发现可能有高达93%的女性和82%的男性可能已经患有中重度的OSAS尚未被明确诊断[3]。颈动脉内膜中层厚度（Intimate-media thickness of carotid artery, CIMT）可作为AS评估的窗口[5]，超声检查易进行。CIMT已被广泛用来评价AS的进展与严重程度。 SAS常以心血管系统异常表现为首发症状和体征[2]，随着对SAS研究的不断深入，SAS被认为是心脑血管疾病的一个独立危险因素，其中AS是根本原因。近年文献显示SAS与AS存在一些共同的病理生理机制[6]。新近提出的炎症机制学说，AS是因血管内皮损伤导致的一种慢性炎症性疾病，炎症本身直接参与AS的发生、发展及其并发症的全过程[7-9]。超敏C反应蛋白（High sensitivity C reactive protein，Hs-CRP）是目前心血管事件危险预测中研究最广泛的炎症标志物，美国心脏协会（American heart association,AHA）/美国疾病预防与控制中心（American centers for disease control and prevention, CDC）指南中将C反应蛋白（C reactive protein，CRP）应用于临床冠心病的危险预测，目前国际上通用的Reynolds评分也将Hs-CRP纳入其中[10]。Hs-CRP是炎症因子，在OSAS患者中这一炎症因子是否存在明显增高现象，以及是否与OSAS患者AS成正相关是本实验讨论的内容之一。以往的研究显示同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是与高血压相关的一个因素，存在H型高血压现象，本文将探讨在老年糖尿病、高血压及OSAS这一AS高危患者中Hcy的水平及其与AS的相关性，关注Hcy与Hs-CRP水平变化是否同步，探讨Hcy、Hs-CRP水平变化在AS的进展中是否具有同样的促发意义。1 材料与方法1.1研究对象 选取2012年5月—2014年01月包钢医院老年病科和呼吸科住院老年高血压、2型糖尿病患者129例，前期进行呼吸睡眠监测，根据有无OSAS分为OSAS组（60例）和非OSAS组（69例），选取健康老年人（30例）为正常对照组。1.1.1入选标准 （1）年龄≥60岁，有打鼾史。 （2）入选者为已经诊断的高血压、2型糖尿病患者及或二者兼有者。 （3）正常对照组为无高血压、糖尿病、冠心病及脑梗死等心脑血管疾病者，且血脂（TG、TC、HDL-C、LDL-C）水平在正常范围内。1.1.2排除标准 （1）排除慢性阻塞性肺疾病患者、近期患有各种急慢性感染者，各种原因导致的严重肝肾功能障碍、心力衰竭者，患有自身免疫性疾病及肿瘤者。 （2）采血前1个月内使用过利尿剂和肝素治疗的患者以及服用B族维生素 和叶酸等影响Hcy水平药物者[11-12]。 （3）除外继发性高血压，如嗜铬细胞瘤、肾血管狭窄性疾病、原发性醛固酮增多症、肾实质性疾病、皮质醇增多症及主动脉狭窄等疾病。 （4）除外继发性糖尿病，如胰腺病变、长期大量口服糖皮质激素药物等。1.1.3判定标准 （1）2型糖尿病诊断标准：根据1999年世界卫生组织（World health organization，WHO）糖尿病诊断标准，典型糖尿病症状（如多饮、多食、多尿、体重下降、皮肤瘙痒及视力模糊等代谢紊乱表现）加上检测空腹静脉血浆血糖≥7.0mmol/L或随机血糖≥11.1mmol/L或无典型糖尿病症状者葡萄糖负荷后2h静脉血浆血糖≥11.1mmol/L。 （2）高血压诊断标准：根据1999年WHO高血压诊断标准，在未服用降压药物的情况下，非同日3次测量安静休息状态下的血压，收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg，收缩压≥140mmHg同时舒张压＜90mmHg诊断为单纯收缩期高血压，患者既往有高血压病史，目前正在使用降压药物治疗，监测血压虽然低于140/90mmHg，也诊断为高血压。 （3）OSAS诊断标准：根据2011年OSAS诊治指南（修订版），呼吸紊乱指数（Apnea hyponea index，AHI）定义为夜间每小时睡眠中呼吸暂停次数与呼吸变浅次数之和；OSAS指每夜7h睡眠过程中AHI≥5次/h。 （4）AS的判定标准：超声测定CIMT和是否有颈动脉粥样硬化斑块形成进行AS的判定。其中CIMT定义：依据1999年WHO高血压指南，CIMT<1.0mm为正常；1.0mm≤CIMT<1.2mm为CIMT增厚；CIMT≥1.2mm为颈动脉粥样硬化斑块形成。颈动脉粥样硬化斑块采用半定量积分法进行评估，积分范围为0-4分，具体方法为:0分代表没有斑块者；1分代表只有1处斑块并且斑块厚度<2mm者；2分代表有2处斑块但2处斑块厚度均≤2mm，或者有1处斑块且斑块厚度>2mm均；3分代表有2处斑块且至少有1处斑块厚度>2mm；4分代表有2处以上斑块且斑块厚度均>2mm[13]。　　　
1.2研究方法
1.2.1 调查2012年5月—2014年01月内蒙古医科大学第三附属医院老年病科和呼吸科住院的老年高血压、2型糖尿病患者，详细询问病史（主要包括打鼾史、近1个月内服用药物的情况、既往史等）、仔细全面的进行体格检查，结合入院
后的实验室检查排除不合格者。同时于内蒙古医科大学第三附属医院选取无高血压、糖尿病及冠心病等心脑血管疾病的老年健康体检者作为正常对照组。记录所有入选者的基本信息（主要包括年龄、性别、打鼾史、身高、体重等）。
1.2.2 睡眠监测
所有入选者均于晚10点至次日清晨7点进行多导睡眠监测，且被检测者检测当日未饮酒、咖啡及未服用镇静剂、催眠药等。所有睡眠参数、呼吸参数、氧减饱和度等参数均由凯迪泰医学科技有限公司的CB型（便携型）多导睡眠仪进行睡眠监测所得，在WindowsXP工作平台上的SW-SM2000CB多导睡眠诊断分析系统进行多导生理数据的采集、显示、存储、分析及OSAS的诊断。
1.2.3 生化和免疫指标检测
所有入选者均于入院后第二天清晨采集隔夜空腹静脉血，标本均送内蒙古医科大学第三附属医院检验科，由专业的检验人员对TG、TC、HDL-C、LDL-C、Hs-CRP及Hcy这些指标进行测定，操作过程严格按照检验流程和要求执行。TG、TC、HDL-C及LDL-C四项指标均使用日立7600-020全自动生化分析仪进行测定；Hs-CRP采用免疫透色比浊法，由日立7600-020全自动生化分析仪测定；Hcy采用免疫发光法，使用Imx2000全自动分析仪进行测定。
1.2.4 CIMT测定
受检者于检查前先休息15分钟，检测时让受检者仰卧，双肩下垫枕头，同时嘱咐受检者颈部放松，头后仰并偏向对侧，使受检者颈部充分暴露。约定超声室专人完成操作。采用PHILIPS iE33彩色多普勒超声诊断仪进行探测，探头频率为10MHZ，分别探测双侧颈总动脉、颈总动脉分叉处、颈内动脉及颈外动脉起始处，并选取距离颈总动脉分叉处1.0cm处测量CIMT，同时确认有无斑块形成。选取左右两侧颈总动脉、颈内动脉及颈外动脉的CIMT的平均值作为本实验颈动脉的CIMT。
1.3 统计学方法
所有数据均采用SPSS20.0软件进行统计学分析，实验中所有计量资料以均数±标准差（ ± ）表示，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用q检验；采用Pearson相关法分析CIMT和颈动脉粥样斑块分别与年龄、BMI、Hs-CRP、Hcy、TG、TC、HDL-C及LDL-C的相关性，采用多元线性回归法分析CIMT和颈动脉粥样硬化斑块的相关性因素。以P<0.05,表示差异有统计学意义。 2 结果2.1 OSAS组、非OSAS组与正常对照组一般情况和实验室指标的比较 入选的OSAS组患者共60例，其中单纯高血压患者14例，单纯2型糖尿病患者13例，高血压合并2型糖尿病患者30例，高血压合并2型糖尿病合并冠心病患者3例。选取的非OSAS组患者共69例，其中单纯高血压患者16例，单纯2型糖尿病患者18例，高血压合并2型糖尿病患者31例，高血压合并2型糖尿病合并冠心病患者4例，正常对照组共30例。本实验结果显示，OSAS组与正常对照组比较，Hs-CRP、Hcy、CIMT、TG、TC及LDL-C的水平均显著高于正常对照组，差异有统计学意义（均P<0.05），HDL-C低于正常对照组，差异有统计学意义（P<0.05），年龄和BMI差异均无统计学意义（均P>0.05）。非OSAS组与正常对照组比较，Hs-CRP、Hcy、CIMT、TG、TC和LDL-C的水平均高于正常对照组，差异有统计学意义（均P<0.05），HDL-C低于正常对照组，差异有统计学意义（P<0.05），年龄和BMI差异均无统计学意义（均P>0.05）。OSAS组与非OSAS组比较，Hs-CRP、Hcy、CIMT及斑块积分均高于非OSAS组，差异有统计学意义（均P<0.05），年龄、BMI、TG、TC、HDL-C及LDL-C差异均无统计学意义（均P>0.05）。（见表1）
表1 OSAS组、非OSAS组与正常对照组一般情况和实验室指标（ ± ）
指标 OSAS组 非OSAS组 正常对照组
例数（男/女） 60（35/25） 69（38/31） 30（16/14）
年龄（岁） 75.23±8.02 73.28±8.32 73.77±8.32
BMI(kg/m2) 25.35±1.70 25.51±2.26 24.95±1.65
TG(mmol/L） 2.52±1.40* 2.51±2.02# 0.99±0.24*#
TC(mmol/L） 5.74±1.16* 5.49±1.09# 3.63±0.71*#
HDL-C(mmol/L） 1.16±0.44* 1.25±0.41# 1.40±0.25*#
LDL-C(mmol/L） 3.15±0.47* 3.05±0.70# 2.47±0.27*#
Hs-CRP(mg/L） 3.40±0.91*Δ 2.57±1.01#Δ 2.06±1.22*#
Hcy(umol/L） 16.5±2.89*Δ 11.2±2.32#Δ 6.04±1.85*#
CIMT（mm） 1.06±0.14*Δ 0.93±0.13#Δ 0.65±0.07*#
斑块积分（分） 1.92±1.03Δ 1.35±0.97Δ
注：*表示OSAS组与正常对照组比较；#表示非OSAS组与正常对照组比较；Δ表示OSAS组与非OSAS组比较；P<0.05表示差异有统计学意义。 2.2 OSAS组CIMT、斑块积分分别与年龄、BMI、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Hs-CRP及Hcy的相关性分析OSAS组CIMT与年龄、BMI、TG、TC、LDL-C、Hs-CRP及Hcy均正相关，为了直观显示各相关系数以散点图表示，详见图1， CIMT与HDL-C不相关。OSAS组斑块积分与年龄、BMI、TG、TC、LDL-C、Hs-CRP及Hcy均正相关，为了直观显示各相关系数以散点图表示，详见图1，CIMT与HDL-C不相关。 2.3 OSAS组多因素分析 以CIMT为因变量，年龄、BMI、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Hs-CRP及Hcy为自变量，分析OSAS组患者CIMT的影响因素，结果显示年龄、BMI、LDL-C、Hs-CRP及Hcy均是CIMT的影响因素（均P<0.05)（见表2）。以斑块积分为因变量，年龄、BMI、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Hs-CRP及Hcy为自变量，分析OSAS组患者颈动脉粥样硬化斑块的影响因素，结果显示年龄、BMI、LDL-C、Hs-CRP及Hcy均是颈动脉粥样硬化斑块的影响因素（均P<0.05)（见表3）。表2 OSAS组患者CIMT相关危险因素的 多元线性回归分析（n=60)自变量 B值 标准误差 标准系数 t值 P值年龄 0.006 0.001 0.379 4.722 0.000**BMI 0.015 0.007 0.189 2.249 0.029*LDL-C 0.055 0.025 0.187 2.158 0.035*Hs-CRP 0.039 0.013 0.260 2.965 0.004**Hcy 0.014 0.004 0.300 3.304 0.002**注：*P<0.05表示相关，**P<0.01表示显著相关。3 讨论 在众多的威胁人类健康的疾病中，心血管疾病是最常见的一种，它的发病率、致残率及死亡率都居我国首位，其中老年人是心血管疾病的高发人群。近年来随着医学的迅猛发展，临床医生及研究人员发现在众多的打鼾人群中，存在着一种潜在的致死性疾病—SAS。伴随着睡眠医学的进步和人们对睡眠障碍性疾病的重视，SAS的诊断率越来越高，尤其在老年人群中。大量的研究发现睡眠呼吸暂停不仅是呼吸系统疾病，而且与心血管疾病密切相关。AHA也指出了SAS是心血管疾病的重要危险因素，我国于2006年也将SAS列为心血管疾病的潜在危险因素。在我国即将进入人口老龄化的时代，老年人的生活质量也引起了国人和世界的密切关注。