分析急性呼吸窘迫综合征（ARDS）

中文摘要
目的 分析急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者血管外肺水（EVLW）与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、E-选择素、血管抑制因子-2的相关性, 研究TNF-α、E-选择素、血管抑制因子-2在ARDS病情发生发展中的作用，探讨EVLW、TNF-α、E-选择素、血管抑制因子-2在ARDS病情严重程度、临床治疗方式选择及预后判断的参考价值。
方法 选择淄博市中心医院2013年1月至12月期间收治的ARDS患者36例，进行PICCO监测，根据PICCO监测指标血管外肺水指数（EVLWI）的高低分为两组，EVLWI≥14ml/kg组和EVLWI<14ml/kg组，各18例，监测记录患者EVLWI、PVPI、CI、ITBVI等血流动力学指标，观察患者血气分析结果记录氧合指数、计算APACHEⅡ评分，应用ELISA方法检测血清TNF-α、E-选择素、血管抑制因子-2（Vasostatin-2）水平。数据分析采用SPSS 19.0统计软件，统计方法包括t检验、X2检验、直线相关分析等。结果 1. EVLWI≥14ml/kg组患者的血清TNF-α、E-选择素的水平、APACHEⅡ评分值、28天死亡率、ICU住院时间均较EVLWI＜14ml/kg组高，氧合指数较EVLWI <14ml/kg组低，差异均具有统计学意义，P均<0.01。2.分析两组中28天内仍存活的20例患者，在入组后经72小时积极治疗后EVLWI明显下降，氧合指数较前升高，且TNF-α、E-选择素水平均较前下降，差异均有统计学意义，P均<0.01。3. EVLWI与PVPI、EVLWI与TNF-α、EVLWI与E-选择素均呈显著正相关，EVLWI与氧合指数有明显负相关关系，P均＜0.01。4.结果未显示两组患者血管抑制因子-2水平有统计学差异，p＞0.05。结论 ARDS患者EVLWI与TNF-α、E-选择素均具有相关性，EVLWI、TNF-α、E-选择素水平越高患者28天死亡率越高、ICU住院时间越长。EVLWI与PVPI、TNF-α、E-选择素、氧合指数之间均有明确直线相关关系。TNF-α、E-选择素水平能反映ARDS病情进展的程度。EVLWI、TNF-α、E-选择素可以对ARDS病情严重程度、临床治疗方式选择及预后判断提供参考价值。血管抑制因子-2与EVLWI水平无相关性。关键词 急性呼吸窘迫综合征，血管外肺水指数，肿瘤坏死因子-α，E-选择素，血管抑制因子-2 英文摘要AbstractObjective To analyze the correlations between extravascular lung water and TNF-α, E-selectin , vasostatin-2 in patients with acute respiratory distress syndrome(ARDS). To investigate the effect of TNF-α, E-selectin and vasostatin-2 in the establishment and progression of ARDS. And to discuss the value of EVLW, TNF-α, E-selectin and vasostatin-2 in the severity of ARDS, clinical treatment and prognosis of this disease.Methods The thirty-six patients with ARDS were selected in Zibo center hospital between year Jan 2013 and Dec 2013. According to the level of EVLWI shown by pulse indicator continuous cardiac output (PICCO) monitor, they were divided into two groups: EVLWI≥14ml/kg group (n=18) and EVLWI<14ml/kg group(n=18). To monitor and record the level of EVLWI, PVPI, CI, ITBV , record oxygenation index, calculate APACHEII score. The levels of TNF-α,E-selectin and vasostatin-2 in serum were measured by ELISA．Using SPSS19.0 software package to carry on the analysis, and the statistical methods include t test ,X2 test , linear corelation analysis and so on.Results 1.In EVLWI≥14ml/kg group of patients with ARDS, the levels of TNF-α and E-selectin in serum, APACHEⅡ score,28-day mortality, the stay time in ICU were higher than in EVLWI <14ml/kg group. The oxygenation index was lower than in EVLWI<14ml/kg group, significant differences were found in all the indicators(all P<0.01)．2. In the two groups of patients still alive within 28 days，after 72 hours，active treatment , the level of EVLWI was significantly lower than before in this 20 patients, oxygenation index was significantly higher than before, and the levels of TNF-α and E-selectin were significantly lower than before, significant differences were found in all the indexes(all P<0.01)．3.EVLWI had a positive correlation with PVPI(P<0.01), had a positive correlation with TNF-α(P<0.01),and had a positive correlation with E-selectin (P<0.01) also, and EVLWI had a negative correlation with oxygenation index (P<0.01).4. Results showed no difference in vasostatin-2 between the two groups.Conclusions There were significant correlations between EVLWI and TNF-α,E-selectin, in patients with ARDS. The levels of EVLWI, TNF-α,E-selectin were higher, and the mortality rate was higher, the the stay time in ICU was longer. There were clear linear correlations between EVLWI and PVPI, EVLWI and TNF-α , EVLWI and E-selectin , EVLWI and oxygenation index. The levels of TNF-α,E-selectin can reflect the severity of ARDS.The levels of EVLWI, TNF-α and E-selectin can provide a good reference value to the judgement of the severity of disease, clinical treatment and prognosis in patients with ARDS. The level of vasostatin-2 had no correlation with EVLWI .Key words: Acute respiratory distress syndrome，Extravascular lung water index， Tumor necrosis factor-α，E-Selectin，Vasostatin-2 缩略词表Abbreviation英文缩写 英文全称 中文全称ARDSEVLW acute respiratory distress syndromeextravascular lung water 急性呼吸窘迫综合征血管外肺水EVLWI extravascular lung water index 血管外肺水指数PVPI Pulmonary Vascular Permeability Index 肺血管通透性指数ITBVI Intrathoracic Blood Volume Index 胸腔内血容量指数COCITNF-α Cardiac outputCardiac IndexTumor necrosis factor-α 心输出量心指数肿瘤坏死因子αPICCOPEEPAPACHEⅡECMOCVPPAWPCPAPSIRSMODS pulse indicator continuous cardiac output monitorpositive end-expiratory pressureAcute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱextracorporeal membrane oxygenationCentral venous pressurepulmonary arterial wedge pressureContinuous Positive Airway Pressuresystemic inflammatory response syndromeMultiple Organ Dysfunction Syndrome 脉搏指示剂连续心排血量监测呼气末正压急性生理与慢性健康评分体外膜肺氧合中心静脉压肺动脉嵌顿压持续气道正压全身炎症反应综合征多器官功能障碍综合征 前言急性呼吸窘迫综合征(ARDS）是一种急性弥漫性肺部炎症，可导致肺血管通透性升高，肺的重量增加，参与通气的肺组织减少；其临床特征表现为低氧血症，双肺透光度降低，肺内分流和生理死腔增加，肺顺应性下降[1]。急性期的特征是弥漫性肺泡损伤（如水肿、炎症、透明膜、出血）。2011年ARDS柏林新标准根据氧合指数高低将ARDS的严重程度分为三度：1.轻度：200mmHg<氧合指数≤300mmHg，伴PEEP或CPAP≥5 cmH2O；2.中度：100mmHg<氧合指数≤200mmHg，伴PEEP≥5 cmH2O；3.重度：氧合指数≤100mmHg，伴PEEP≥5 cmH2O。ARDS是临床常见的急危重症之一[2]，起病急，发展迅猛，预后极差，病死率高达27％～45％,其中重度ARDS病死率在42%～48%[1]。ARDS的发病机制至今仍未完全阐明，某些致病因素可以直接损害肺泡膜，但其发病机理的关键是肺脏炎症反应，这种炎症反应是多种炎症细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞、血小板）以及其释放的炎性介质和细胞因子间接介导的，这些炎症细胞和炎症介质在ARDS的发生发展的过程中起关键性的作用，因为他们是启动以及维持炎症反应的主要因素。炎症细胞可产生多种炎症介质和细胞因子，其中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和E-选择素（E-Selectin）在诱发炎症反应的过程中发挥着极其重要的作用[3],刘辉等通过研究发现血清可溶性E-选择素(sE-selectin)、TNF-α水平在急性肺损伤（ALI）或ARDS患者明显增高 [4]。Laffey 等研究结果表明，TNF-α等前炎性细胞因子是最早引发全身炎症反应综合征（SIRS）的炎性递质，是导致炎性递质级联反应的始发因子，其含量的变化可以反映其他炎症因子的变化情况[5]。研究表明TNF-α在导致各种类型肺水肿发生的肺损伤中均有明显的相关性[6]，也有研究表明，严重创伤并发ARDS患者的血清TNF-α水平变化趋势与没有并发ARDS患者的水平相似[7]。大量动物实验和临床研究表明，ARDS患者肺泡灌洗液以及血清中的TNF-α水平明显增高[8,9,10]。E-选择素是黏附分子选择素家族中的一个重要成员，主要表达于血管内皮细胞，它的表达也是触发早期炎症反应中的非常关键的步骤[11]。Okajima等发现在发生SIRS的患者中，血清sE-selectin水平增高者其ARDS的发生率明显高于sE-selectin正常表达者[12]。血管外肺水（EVLW）增加是ARDS的重要病理生理特点之一，EVLW包括细胞内液、肺间质内液和肺泡内液，肺间质内液和肺泡内液能确切反映肺水肿的严重程度，而一般情况下细胞内液的量是比较固定的，因此，EVLW的变化与肺水肿的程度密切相关。EVLWI=EVLW(ml)/体重(kg)，EVLWI正常范围为3～7ml/kg，EVLWI>7.0ml/kg即表示存在肺水肿，大于正常值的2倍便会影响肺的气体弥散功能及其他肺功能，临床上会出现肺水肿的症状和体征。Sakka等[13]研究发现，随着EVLWI的增高患者的死亡率也相应升高；EVLW 与预后显著相关，死亡组的EVLWI 明显高于存活组；研究结果显示，当EVLWI≥15 mL/kg时，死亡率为65％。Compton F 等研究结果表明EVLW在ARDS的发生发展过程中有预测价值，与ARDS的预后存在明显相关性[14]。陈都等检索1991～2011年全球范围内公开发表的有关EVLW与脓毒症相关性ALI/ARDS预后的中英文文献，进行Meta分析，结果表明脓毒症相关性急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征患者中，存活组的EVLW水平明显下降，而死亡组3 d内的EVLW均在相对高的水平 [15]。
国内外文献对ARDS的细胞因子水平或ARDS的血管外肺水水平的报道较多，但综合分析ARDS患者血管外肺水指数和细胞因子水平的相关性，以及探讨他们与ARDS患者氧合指数、APACHEⅡ评分、死亡率、ICU住院时间的关系的研究报道较少。本研究旨在综合分析ARDS患者血管外肺水指数（EVLWI）与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、E-选择素、血管抑制因子-2的相关性，以明确EVLW、TNF-α、E-选择素、血管抑制因子-2对ARDS病情严重程度、临床治疗及预后判断的参考价值。

第一章 资料与方法
1.1一般资料
选择淄博市中心医院重症医学科2013年1月至2013年12月收治的36例ARDS患者，男性17例，女性15例，年龄29-80岁。其中重症肺炎24例，腹腔感染4例，重症胰腺炎3例，多发伤3例，血流感染2例。入组后所有患者均进行PICCO监测，并进行一般治疗：抗感染、祛痰、解痉平喘、容量管理、纠正电解质及酸碱失衡、呼吸机辅助呼吸等。
1.2入选标准与排除标准
入选标准：符合2011年ARDS柏林诊断新标准 （1）急性起病，已知临床发病因素或呼吸症状新发或加重后1周内；（2）氧合指数（PaO2/FiO2）≤300mmHg；（3）胸部影像学：双肺斑片状影，不能完全用渗出、小叶/肺塌陷或结节解释；（4）无法用心力衰竭或体液超负荷完全解释的呼吸衰竭。如果不存在危险因素，则需要客观评估(例如超声心动图)以排除流体静力型肺水肿。排除标准：年龄<18岁或>80岁，妊娠状态，严重的血流动力学不稳定，有明显出血倾向、活动性出血者，恶性肿瘤，存在严重心肺功能障碍、心内分流、肺栓塞的患者，可影响温度稀释和脉搏轮廓分析者。
1.3设备与仪器
中心静脉导管（美国Arrow公司）；PICCO检测仪、PICCO导管及装置（德国Pulsion公司）；；血气分析仪（丹麦RADIOMETER ABL800）；PB840呼吸机（美国）。
1.4 主要技术方法
1.4.1中心静脉导管置管术
穿刺位置：右颈内静脉
操作物品：口罩、帽子、一次性无菌手术衣，碘伏、无菌纱布、5ml注射器2支、中心静脉导管包、中心静脉穿刺包。
药品：2％利多卡因1支、肝素钠1支(肝素钠2ml每次抽取lml加入
0.9％生理盐水lOOml，肝素浓度相当于62.5IU/ml）。
操作步骤：患者取仰卧位，头低足高，右肩部垫高，使头后仰，面部略偏向对侧。在胸锁乳突肌中点前缘，即相当于甲状软骨上缘水平触及颈总动脉，选其外侧0.5cm处为穿刺点，操作者带口罩、帽子,穿一次性无菌手术衣，戴无菌手套，术前配置肝素盐水冲洗导管腔排除管中气泡。常规消毒后铺无菌洞巾，2%利多卡因局部麻醉，先用5ml注射器细针试穿，针干与皮肤呈300-400角，针头指向同侧乳头，负压进针，见回血后，确认静脉血，换用中心静脉穿刺针按试穿方向及深度缓慢进针，穿刺成功确认静脉血，沿穿刺针尾部缓慢置入导丝，拔除穿刺针，扩皮器扩皮，沿导丝置入中心静脉导管，深度约13cm左右（根据病人身高调整导管深度），拔除导丝，回抽静脉血顺畅。肝素盐水封管，封扎固定，无菌辅料包扎。
1.4.2 动脉导管置管术
穿刺部位：左或右股动脉
操作物品：口罩、帽子、一次性无菌手术衣，碘伏、无菌纱布、5ml注射器2支、PICCO导管包、中心静脉穿刺包。
药品：2％利多卡因1支、肝素钠1支(肝素钠2ml每次抽取lml加入
0.9％生理盐水lOOml，肝素浓度相当于62．5IU/ml）。
操作步骤：患者取仰卧位，髋关节伸直并稍外展外旋,取髂前上棘与耻骨结节连线的中、内1/3交界点下方2-3cm，股动脉搏动最强处为穿刺点。操作者带口罩、帽子,穿一次性无菌手术衣，戴无菌手套，术前配置肝素盐水冲洗导管腔。常规消毒后铺无菌洞巾，2%利多卡因局部麻醉，先用5ml注射器接穿刺针细针进行试穿，负压进针，见回血，证实动脉血，沿穿刺针尾部缓慢置入导丝，拔除穿刺针，扩皮器扩皮，沿导丝置入带热敏电阻的动脉导管，拔除导丝，见导管内动脉血搏动顺畅，肝素盐水封管，缝扎固定，无菌辅料包扎。助手协助连接传感器装置。
1.5 研究方法及监测指标
所有36例ARDS患者均在入ICU后或诊断ARDS后入组，进行PICCO监测，经股动脉置入PICCO导管，连接PICCO监测系统，经颈内静脉注入15-20ml冰盐水（弹丸式注射），注水3次取平均值，每两次注水间隔时间在70秒以上。记录血流动力学参数（EVLWI、PVPI、CI、ITBVI），根据EVLWI高低将36例患者分为≥14ml/kg组和<14ml/kg组，各18例。合并有心功能不全的患者，静脉泵入小剂量多巴酚丁胺维持心指数（CI）≥2.5L/min•m2,休克的患者给予小剂量血管活性药物如去甲肾上腺素或多巴胺维持平均动脉压≥65mmHg或达到患者基础血压水平。所有患者均进行经口气管插管行有创呼吸机辅助呼吸，采用同步间歇指令通气+压力支持通气（SIMV+PSV）模式，潮气量在5～8ml/kg，通气频率10～30次/分，治疗过程中要求氧分压(Pa02)达到60～80 mmHg(1mm Hg=O.133 kPa)或脉搏氧饱和度(SpO2)为90％～95％。吸入氧浓度（FiO2）维持在35%～100%，PEEP维持在5～10 cm H20(1 mm H20= 0.098 kPa)水平，根据血气分析结果调节，尽可能使用达目标氧合的最小PEEP水平。分别采集两组患者入组后0小时和72小时的氧合指数、EVLWI、PVPI、CI、胸腔内血容量指数（ITBVI），计算入组时APACHEⅡ评分值，并于0h、72h分别留取静脉血15ml，室温下静置30分钟后，离心机3000 转/分钟，离心15分钟，分离血清，-70℃冰箱冷冻保存待检。采用ELISA方法严格按照说明书测定TNF-α、可溶性E-选择素及血管抑制因子-2。 1.5统计学方法数据分析采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差( ±s)表示，非正态分布的计量资料用中位数(四分位数间距)即M(QR)表示, 计数资料用例数/百分数(例/%)表示。两组间均数的比较采用两独立样本t检验，不满足正态分布时采用非参数检验。治疗前后比较采用两配对样本t检验，不满足正态分布时用Wilcomxon配对符秩检验，计数资料的比较采用c2检验，两变量之间的相关性检验采用Pearson直线相关分析，以P<0.05认为差异有统计学意义。 第二章 结果2.1 两组患者一般情况包括年龄、性别构成情况均具有良好的可比性，两组患者CI、胸腔内血容量指数（ITBVI）差异均无统计学意义。EVLWI≥14ml/kg组血清TNF-α、E-选择素的水平、APACHEⅡ评分值、28天死亡率、ICU住院时间均较EVLWI＜14ml/kg组高，氧合指数较EVLWI<14ml/kg组低，差异均有统计学意义。见表1。表1：EVLWI≥14ml/kg组和EVLWI＜14ml/kg组患者一般资料及各指标组间比较项目 EVLWI≥14ml/kg组（n=18例） EVLWI<14ml/kg组（n=18例） P值性别[男(例/%)/女(例/%)] 11(61.1%)/7(38.9%) 10(55.6%)/8(44.4%) 0.735年龄(岁) 60.15±13.93 60.76±13.89 0.897CI（L/min•m2） 3.22±0.53 3.34±0.48 0.485ITBVI(ml/m2) 897.47±102 942±80.6 0.148APACHEⅡ评分 23.93±4.44 18.58±3.66 <0.001氧合指数 122.86±25.45 156.77±37.58 0.003EVLWI(ml/kg) 20.18±5.03 7.96±2.89 <0.001PVPI 5.2±1.37 2.92±1.25 <0.001TNF-α(μg/L) 85.28±18.25 63.27±20.28 0.002E-选择素(μg/L) 74.07±14.57 40.99±16.35 <0.001血管抑制因子-2(pg/ml) [M(QR)] 405.35(1181.70) 381.81(660.28) 0.464ICU住院时间(天) 19.05±4.0 14.35±3.39 0.00128天死亡率(例/%) 11（61.1%） 5（27.8%） 0.044注：表中除例/%、M(QR)外，其余均为均数±标准差（ ±s）2.2 两组中28天内仍存活的20例患者，在入组后经72小时积极治疗后EVLWI较前下降，氧合指数较前升高，且TNF-α、E-选择素指标均较前下降，差异均有统计学意义,P均<0.01。见表2。表2：两组中28天内仍存活的20例患者，在入组后经72小时积极治疗后EVLWI水平下降，其TNF-α、E-选择素、氧合指数的变化如下： 项目 治疗前 治疗后 P值EVLWI(ml/kg) 9.72(7.69) 6.7(2.375) <0.001TNF-α(μg/L) 69.40±18.17 50.05±12.29 <0.001E-选择素(μg/L) 56.26±22.97 40.50±12.28 0.001氧合指数 144.67(45.93) 189.09(26.88) <0.001注：表中EVLWI、氧合指数不满足正态分布，用中位数（四分位数间距）即M(QR)表示，TNF-α、E-选择素用均数±标准差（ ±s）表示。2.3 本课 题36例ARDS患者研究显示：EVLWI与PVPI呈正相关,见图1；EVLWI与氧合指数呈负相关，见图2；EVLWI与TNF-α呈正相关，见图3；EVLWI与E-选择素呈正相关，见图4。 图1：EVLWI与PVPI相关性分析(r=0.605,P<0.001) 图2：EVLWI与氧合指数相关性分析（r=-0.715,P<0.001） 图3：EVLWI与TNF-α相关性分析(r=0.649,P<0.001) 图4：EVLWI与E-选择素相关性分析(r=0.549,P=0.002)