复方柴胡颗粒的提取工艺研究

摘 要：复方柴胡颗粒为临床较好的治疗抑郁症的复方制剂。抑郁症是临床常见的精神疾病，特别容易发生在中风、神经衰弱、器官移植、糖尿病、帕金森病及老年人群体中，它已经成为世界十大疾病的第二位，严重影响了人们的身心健康，目前虽然有一些抗抑郁药已经应用于临床，但其副作用大，不能被广泛应用。中药复方治疗抑郁症的特点在于辩证论治，多靶点发挥作用，且无明显的毒副作用，本实验所研究的是复方柴胡颗粒颗粒，是由柴胡，苍术，栀子等药材组成的临床应用处方，有明显的中枢神经抑制作用，可以改善人体睡眠，具有疏肝理气，解郁安神之功效，为患者提供安全有效的治疗药物。
目的：在中医长期临床表明本处方具有较好的抗抑郁作用。但缺乏相关数据研究及现代技术理论支持，本课题的主要目的为研究本处方的最佳工艺
方法：采用L9(34)正交试验法，对复方柴胡颗粒进行提取，以复方柴胡颗粒中柴胡皂苷为考察指标，确定复方柴胡颗粒最佳提取工艺。采用L9(34)正交试验法，用超临界CO2萃取法萃取苍术中的挥发油，以膏重为考察指标，优选超临界CO2萃取法萃取苍术中的挥发油最佳提取工艺；采用单因素考察法，通过颗粒剂润湿剂的筛选、辅料的种类与用量、干燥的温度、水分、临界相对湿度、崩解时限、堆密度等因素的考察，确定最佳颗粒制备纯化工艺。并对其颗粒进行质量标准研究。
结果：复方柴胡颗粒最佳提取工艺为加6倍量的70%乙醇溶液，提取3次，每次1h；苍术的超临界CO2萃取最佳工艺条件为：萃取温度40℃，萃取压力为15 MPa，解析温度为50℃，解析压力为6 MPa，以及,二氧化碳流量22L/h，萃取时间为4小时，压力为6.2 Mpa，温度为50℃时。苍术挥发油最佳的包合工艺条件为：即β－CD与苍术油投料比为16：1（g:g）,加2倍量水，研磨1小时。
复方柴胡颗粒最佳制备工艺：用90%的乙醇作为润湿剂，以5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na）作为辅料。建立复方柴胡颗粒进行质量标准研究， 对不同批次的颗粒分别进行了微生物限度，重金属检查，砷盐检查，水分测定，微生物检测，装量差异，溶化性试验，均符合药典规定。
结论：本课题研究的主要内容涉为复方制剂的提取工艺研究、苍术的超临界CO2萃取最佳工艺、颗粒剂的成型工艺研究、建立了复方柴胡颗粒质量标准，提高了临床使用中科学理论依据

关键词：复方柴胡颗粒；有效成分；制备工艺
第一章 文献综述

抑郁症是临床常见的精神疾病，特别容易发生在中风、神经衰弱、器官移植、糖尿病、帕金森病及老年人群体中，它已经成为世界十大疾病的第二位，严重影响了人们的身心健康，目前虽然有一些抗抑郁药已经应用于临床，但其副作用大，不能被广泛应用。中药复方治疗抑郁症的特点在于辩证论治，多靶点发挥作用，且无明显的毒副作用[1]，本实验所研究的是抗抑郁颗粒，是由柴胡，苍术，栀子等药材组成的临床应用处方[2][3][4][5]，有明显的中枢神经抑制作用，可以改善人体睡眠，具有疏肝理气，解郁安神之功效，为患者提供安全有效的治疗药物[6][7][8][9]。
随着多种应激因素的加剧，抑郁症已成为现代社会的常见病，严重危害着人类的身心健康。目前成为全世界人类第二位重要疾病, 造成严重负担疾病，抑郁症的发病率呈上升趋势，但接受及接受过治疗的抑郁症患者还是少数，大多数病人没有及时的治疗。本课题通过对抗抑郁药物无糖颗粒的研究，确定其最佳生产工艺条件，为抑郁中抑郁新药的研究奠定了基础。颗粒剂体积小，重量轻，服用简单，口感好，作用迅速，具有固体制剂和液体制剂共同的特点。
1.1 抑郁症种类
1.1.1” 外界刺激导致的抑郁症 这类抑郁症多由于在日常生活中遭遇的挫折，精神压力，及焦虑等。在生活中，突遇失恋婚变、天灾人祸、事业挫折、重病等，不能及时的调整自己的心态，由焦虑，恐惧逐渐转变成抑郁症。
1.1.2由于人脑中生物胺缺少而引起的抑郁症，即有变、懒、忧、呆、虑“五征。
1.1.3以自身学习能力下降为主要明显特征的抑郁症，可导致学生产生学习记忆力下降，成绩全面下降或突然下降，困难，注意力涣散、恐学、厌学、逃学或拒学。
1.1.4不易发觉的抑郁症 这类人在生活中不能明显感到自己有抑郁症，但在日常生活中身体多有不舒服的状态，如出汗、心悸、气短、中上腹不适、胸闷、消瘦、失眠等。
1.1.5妇女在生产过后也多有抑郁的现象，担心自己在产后不能得到重视。担心自己不能较好的照顾孩子，尤其在农村生育女婴后，受到家人的歧视导致的厌恶孩子痛恨、不爱孩子的不正常心理。吃不下东西，哭泣、失眠、忧郁。
1.1.6 人类在生病时依然会产生医学抑郁症，如肺部疾病、心脏病、高热、内分泌代谢疾病或者重感冒等，都可能使人们又抑郁倾向
1.1.7 有些药物在服食过后，仍会导致抑郁症，一些高血压药物，人们服用后，伴随血压下降，意志也出现消沉的现象。
1.2 治疗抑郁症的方法
1.2.1抗抑郁药治疗
抗抑郁药物是现如今较常用的治疗抑郁症的方式，比较简单。现上市的抑郁药物种类很多，具有不同的作用机制，但是同种作用机制的药物不能对所有患者都有效，因此在治疗抑郁症时，在一种抑郁药不起作用时可以调整到其他机制的药物，但在调整的时候需注意，一种药物起到抗抑郁作用是需要一定的时间的，这时间通常是在14-28天左右[10]，当一种作用机制的药物使用28天以上，就可以调整为其他作用机制的抗抑郁药物。服用过两种作用机制的抗抑郁药物仍然无效的患者称为难治性抑郁症，这样的患者就需要考虑合用两种作用机制的抗菌药物，或者与情感稳定剂、非典型精神病药物合用。抑郁症的特点主要是有一定的复发性，一种作用机制的药物需要患者服用三个月才能消失症状，融入到正常的社会生活中，但此时最好不要停止服用药物，首次确诊为抑郁症的患者巩固治疗几月，若再次复发的患者最好维持治疗一年左右[11]。
1.2.2 西医对于抑郁症的治疗
目前西医对于抑郁症的治疗临床用药主要集中于四环抗抑郁药、三环抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取阻滞剂，及单胺氧化酶抑制剂。还有较新推出的新型抗抑郁药，如万拉法新、瑞美隆等。新研制的四环类抗抑郁药的治疗作用和副作用，与三环类相似。单胺氧化酶抑制剂的副作用大，临床上已很少应用。三环类抗抑郁药包括多虑平、阿米替林、丙咪嗪和氯丙咪嗪等[12]，为治疗抑郁症所首选，已基本替代用电痉挛治疗抑郁症。这类抗抑郁药口服后在肝内代谢，很快吸收，由尿排出，可治疗各种抑郁症，对内源性抑郁症疗效尤佳[13]；对抑郁性神经症、反应性抑郁症、抗精神病药物或躯体疾病治疗伴发的抑郁症状也有疗效[14]。各种三环类药物的抗抑郁效果相似，但是，阿米替林和多虑平具有镇静作用[15][16]，适于伴有焦虑症状的抑郁症；氯丙咪和丙咪嗪嗪具有激活作用，适于伴有迟滞症状的抑郁症。治疗时要逐渐加量，4周左右显效。抑郁症状消失后仍须服治疗量一个月左右，然后逐渐减少，维持治疗6个月左右。药物的副作用是便秘、口干、困倦、视物模糊、心跳加快、排尿困难和体位性低血压，这类副作用一般不影响治疗，在治疗过程中可逐渐适应；严重的尿潴留、心血管副作用和肠麻痹少见[17][18]。过量可致急性中毒甚至死亡。
1.2.3 中医对于抑郁症的治疗
中药复方治疗抑郁症的特点在于辩证论治，多靶点发挥作用，且无明显的毒副作用。关于中药复方治疗抑郁症的报道很多，但多是逍遥散、开心散、柴胡疏肝散、百合地黄汤和四逆散等治疗抑郁症的基本处方的加减化裁[19]。研究发现柴胡疏肝散2000mg.kg-1.d-1显著减少抑郁模型大鼠强迫游泳实验中抑郁模型大鼠的不动时间，同时逆转慢性不可预测性应激引性的糖水摄及量的减少。同时，由该方加减酸枣仁、石菖蒲、合欢皮等制成的疏肝解郁颗粒在40，20，10g.kg-1能明显缩短正常和抑郁模型大鼠的游泳绝望时间，使多种不良刺激引起的抑郁模型大鼠对奖赏的反应显著增加。由逍遥散和百合地黄汤加减而成的郁星菖志汤和定志小丸、七味开心颗粒等均有一定的抗抑郁作用。另外，韩国和日本也采用汉方治疗抑郁症[20]，一般也选用如柴胡龙骨牡蛎汤、补中益气汤、柴朴汤、加味归脾汤、半夏厚朴汤和四逆散等传统方剂治疗。单味药物抗抑郁活性近年来成为研究热点，如连翘贯叶为代表的具有抗抑郁活性药物的发现以及现有的抗抑郁化学药的较低的临床疗效的研究[21]。
1.2.4 物理治疗
一些抑郁症患者由于存在一定的不配合治疗的情况，或者在服用抗抑郁药物后效果仍然不明显的患者，某些抑郁症患者有各种原因不适合服用抗抑郁药物药物，此时可以考虑使用物理疗法，如针刺选择印堂、百汇穴、电针治疗，这种物理疗法产生一种仿脑电α波频率的低压电流能够刺激局部穴位。目前，国内外最新的治疗抑郁病的物理疗法为重复复经颅磁刺激治疗，颅骨外放置线圈，通电，此时产生垂直磁场，这种磁场能够投穿过颅骨，达到大脑内部，调节大脑内部的电信号，这种电信号对抑郁症具有确切的疗效。对于难治性的患者，症状比较严重，并且抑郁症常常伴有过自杀行为或者严重自杀观念。这个类病人就可以考虑电休克治疗。电休克治疗可能会导致抽搐现象，但是现在的电休克治疗摈弃了抽搐的现象，治疗过程比较轻松，而且有确切的疗效，安全性高。
近年来，虽然有很多治疗抑郁症的方法、其中抗抑郁药治疗是目前治疗抑郁症最主要的方式，也是比较便捷易行的方式，但药物的副作用大，表现为困倦、口干、视物模糊、便秘、心跳加快、排尿困难和体位性低血压，心血管副作用、尿潴留和肠麻痹。中药复方治疗抑郁症的特点在于辩证论治，多靶点发挥作用，且无明显的毒副作用，有很大的发展前景，为抑郁中抑郁新药的研究奠定了基础。
1.3颗粒剂的优点
中药颗粒剂是以中药传统剂型糖浆和汤剂为基础建立起的新机型，与其他各传统剂型相比有很多明显的优点，是未来中药剂型主要剂型之一。
与传统剂型片剂相比，不仅辅料较少流程较短，而却也更容易溶解，而却相比片剂更容易储藏。而却现代工业也可以对颗粒剂进行不同的包衣，可制成肠溶颗粒剂与胃溶颗粒剂制使该剂型得到更广泛的应用。与传统的汤剂相比，汤剂不仅体积大、易变质、携带不便等，而却制备时方法也不易掌握，容易造成煎煮不当造成浪费，还容易受到溶媒的限制，难易高效的利用药材中的有效成分，汤剂的口味一般也比较差，让人难以下咽。而颗粒剂就克服了传统汤剂的这些缺点，颗粒剂不仅储存、携带方便、服用简单，而却加入调味剂后，口味也很容易接受，所以在工艺稳定性与质量稳定性就大大的优于汤剂。而颗粒剂与针剂相比，针剂的制作工艺复杂，而却过程繁多，在其过程中导致有效成分严重损失，造成的疗效的降低。且有些针剂需要高速离心后才能澄清，达到注射剂标准，成本很高。而颗粒剂相比针剂，不仅工艺相对简单，而却不会损失大量的有效成分，不会降低其疗效。
颗粒剂有着易服用、携带、储藏、口味易接受、发挥药效快等诸多优点，且制作工艺并不复杂，所以颗粒剂必然有着非常广阔的未来前景。