术复汤对术后应激炎症反应白介素1及肿瘤坏死因子的影响

目的：本课题旨在通过对骨科手术后在常规抗生素治疗的基础上加服术复汤治疗与单纯抗生素药物治疗应用对比，在此基础上以患者疼痛程度、血清IL-1和 TNF-α含量变化为观测指标。探讨中医药治疗骨科手术后创伤性炎症的临床疗效，为今后在临床上应用养血活血，解毒消肿中药治疗术后创伤性炎症反应，提供新的治疗途径和客观的理论依据。
方法：选择来自贵阳中医学院附属第二医院骨一科住院部行骨科手术，符合纳入标准的病人60例。随机分为观察组和对照组，每组各30例，进行对比试验。观察组在骨科常规抗生素的基础上术复汤口服，日一剂、日三次，从术后第一天开始，共服用5天。通过分别于手术前、术后第2天、术后第6天清晨抽取两组患者空腹静脉血，测定血清中TNF-α、IL-1β含量变化及记录两组患者术后6小时、术后第2天、术后第6天疼痛程度。
结果：患者疼痛程度,术后6小时评分最高,之后逐渐下降,至术后第6天降至最低,而且术后第2天与术后第6天,实验组评分均明显低于对照组；血清中TNF-α、IL-1β含量值：术前。。。。术后三次不同时间组内比较P值，实验组分别为：对照组分别为：两组不同时间的检测值有差异，3次组间比较P值分别为：组间比较实验组优于对照组。
结论：中药术复汤口服配合CHK术后抗生素常规治疗联合应用与CHK术后抗生素常规治疗，在术后3天内患者手术区域未发生明显炎症反应，说明二者在术后在炎症反应方面的治疗是安全的，对检验以及测量结果进行数据分析得出的结论可知：中药术复汤口服和CHK术后常规治疗联合应用能明显降低促炎因子IL-1β、TNF-α的血清浓度，对CHK术后炎症反应的调控起到了很好的作用，同时在患者疼痛感觉方面明显降低，而且患者在疼痛感觉程度明显要比单纯骨科常规治疗要低。以上可以说明：中药术复汤口服和CHK术后常规治疗联合应用，在降低术后炎症反应和患者疼痛时间，程度方面效果优于CHK术后常规治疗。
　　　随着现代医学技术的发展,手术己经成为很多疾病的主要治疗手段,虽然手术很大程度上解决了患者的病痛,但同时,它也对机体造成了创伤,并可能引发失血;而且各种麻醉方法和术中应用药物也会影响患者的生理功能,这些都是围手术期应激反应的潜在危险因素,直接影响手术患者的预后。
　　　然而，我们知道，手术创伤后引起的一系列的炎症反应，是我们临床医师不容忽视的问题。创伤愈合是外科术后的基本问题之一，是机体组织对损伤刺激的生理反应，包括三个阶段：出/凝血及炎症反应阶段，细胞增殖分化与肉芽组织生长阶段和组织重建阶段。其中炎症反应阶段是创面修复必经的重要过程，炎症反应是机体针对损伤因子所产生的正常防御反应，伴有红、肿、热、痛的局部临床特征。红、热是由于炎症局部血管扩张，血流加快所致；肿胀是因为局部炎症性充血，血液成分渗出所引起的；由于渗出物压迫与某些炎症介质直接作用于神经末梢而引起的疼痛，再加上术后创口血管、淋巴管损伤，回流障碍又加重肿胀与疼痛。国内外相关研究表明：手术应激反应是一个多系统参与的复杂反应,各种系统反应的出现互为因果作用.当机体受到强烈刺激如手术损伤或其它创伤时，以交感神经－肾上腺轴、下丘脑－垂体－肾上腺轴为主的功能活动就会相应的增强，这是一种机体的非特异性反应，旨在防御伤害性刺激对机体的危害，两大生物轴的活动将引起在内分泌、免疫和血液等各大机体系统方面的广泛改变
手术创伤是手术应激反应中的主要应激原,手术应激反应中内分泌反应的激活主要是创伤部位的传入神经元冲动所致，在20世纪50年代,学者们推测在受伤组织中有可能存在“创伤激素”,它能够激活垂体-肾上腺轴。Egdahl通过实验研究证明:创伤后局部释放的物质可以激活垂体-肾上腺轴,这就是后来发现的细胞因子类物质。细胞因子是一类低分子量的蛋白,包括白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素、集落刺激因子、趋势化因子等。细胞因子通过活化的白细胞、内皮细胞和成纤维细胞分泌产生,在创伤应激反应早期调节炎症免疫应答方面有重要作用
炎症应激反应造成机体损害的实质就是免疫功能紊乱,细胞因子是创伤后免疫功能紊乱的启动和激发剂,而在机体庞大的“细胞因子网络”中,白细胞介素因其种类繁多、数量庞大、生物活性强而备受人们关注。其中被认为比较重要者包括促炎介质(如IL一l、L一2、IL一6、IL一8、IL一12、IL一18、TNF一a、IFN一Y等)和抑炎介质(如IL一4、IL一10、IL一13、IFN一a、TGF一p等)”转录因子NF一KB调控许多炎症相关基因的表达,而促炎介质和抑炎介质又可以对NF一KB等细胞内信号转导通路进行正-负反馈调控”
大量临床研究表明：从应激反应的发生、发展来看，选择合适方法和药物对抗手术创伤这个应激源对机体产生的刺激作用，使手术创伤应激反应保持适度水平是非常必要的。目前整个外科临床实践中，手术激反应采取多种手段进行综合调控，措施包括：①改进手术方法：利用微创手术减小手术的创伤，降低伤害性刺激的作用，这在一定程度上也就减轻应激反应的始动因素。②完善麻醉操作技术及应用一些麻醉药物，也取得了一定的疗效。（是否加西药治疗）纵观以上调控手术应激反应措施，单从一种药物、方法或单一机制来调控手术应激反应很难达到理想的应激平衡。因此对手术创伤后超应激反应的调控应该有多种路径和综合调理，从心理治疗、镇静、抗焦虑，到解热、镇痛、抗炎、拮抗超强反应等。但是在众多的调控应激反应研究中，中医、中药用于应激反应调控的研究甚少。
祖国医学在抗病治病的传统理论中强调的是标本兼治，从整体的高度看待疾病的发生、发展，并从辨证施治中寻求机体气血脏腑失衡后的再平衡。应用这种理论调控手术创伤后的应激反应可能会有突破性进展。因为手术创伤本身打乱了机体涉及神经内分泌-免疫等多系统功能的平衡，机体为重新调整这种失衡状态，必将产生过激的反应来对抗手术创伤的刺激。因此，设想如果从调整机体以提高对手术刺激的抵抗能力或耐力着手来调控上述对手术创伤的过激反应，必能达到
事半功倍的作用。
本研究中所选方剂是我省著名骨科专家节晓光教授，从事临床多年的经验方，在多年的临床实践中，特别是对术后消肿，缓解疼痛，抗炎有很好的效果，得到患者的一致好评，本研究选取两种在炎症应激反应中有代表性的白细胞介素IL-1与TNF一a为观测指标,初步探讨术复汤对术后机体炎症应激反应的影响及其调节机制,用现代手段获得干预有效的生物学证据，为临床应用提供了一定的理论基础与实践经验。这是本研究实施的真正科学意义所在。
三、 现代医学治疗炎症反应主要有：
1.基因治疗：IL-IRa是IL-1受体的竞争性抑制剂．通过与IL-1受体竞争结合IL_l阻止炎症中的病理反应，Fernandes等[21]通过制作兔关节炎模型．4周后关节内注射IL-1Ra．8周后用免疫组化多克隆1L—IRa抗体染色和酶联免疫分析检测关节液中的IL-1Ra，滑膜中的IL一1Ra用PCR检测．发现IL一1 Ra存在于关节液和软骨中．软骨细胞数目增加并且关节软骨肉眼可见的损伤减少。并且这些改变依赖于IL-1Ra注射的量，改变最明显的是IL-IRa的最大剂量。受体阻断或竞争性结合类抑制剂,该类抑制剂通过与 TNF- 或受体结合, 中和TNF- 或阻断 TNF- 与受体的结合,降低 TNF-的活性。目前已上市的抗 TNF- 药物基本都属于此类,如 etanercep、tinflixmiab等。目前进入临床研究阶段的TNF- 小分子抑制剂主要是 p38 丝裂素活化蛋白激酶( p38MAPK )类抑制剂TACE抑制剂这两大类[22]。
2、糖皮质激素：张方等[23]发现糖皮质激素可抑制中性粒细胞和内皮细胞黏附，减少前炎症细胞因子合成，阻断细胞因子的释放，调节体内超强免疫反应。
　　　3、血液净化疗法:血液净化技术可清除促炎和抗炎因子，明显改善和恢复单核-巨噬细胞系统功能，重建机体免疫系统的动态平衡。清除TNF-α（17KU）、IL-1（26KU）、IL-6（19-28KU）、IL-8（8.3 KU）、IL-10（17KU）50KU以下的中分子物质[24]。
　　　4、丙种球蛋白中含丰富的抗人类TNF-α、IL-1、IL-6等自身抗体，直接中和这些细胞因子。研究表明，大剂量的丙球可调节SIRS患儿的免疫机制，改善其预后[25]
　　　5、抗生素治疗：是目前最为常用的治疗方法。
西医治疗不足：
　　　初步数据显示, IL-1抑制剂与肿瘤坏死因子( TNF)抑制剂合用引起的严重感染和中性粒细胞减少症的发生率较高,目前还没有能够将二者很好结合的药物，已报道的 TNF 抑制剂常见的不良反应有：恶性肿瘤，细菌、病毒和真菌引发的感染，药物的免疫反应，皮肤过敏反应等。目前，随着抗菌药物的广泛应用，细菌耐药性已成为国际国内临床上的普遍问题，耐药性越来越高，多重耐药菌株日益突出[26]。
中医治疗方法：
　　　目前对于炎症反应没有确切的概念，但对创伤治疗中药愈显出他的优势，《内径》提到：“治伤先治淤”，淤化则伤自愈。《普济方·折伤门》对于外伤肿痛，治宜除去恶癖，使气血流通，则可复原也。《圣济总录》云治伤宜除去恶淤，使气血流通，则可复完也。《跌损妙方》道：对于创伤，治宜及早，半月后才医，淤血已固，血道不通，难为力矣。指出治淤宜早不宜晚。历代医家对治疗损伤宜早不宜晚，治伤先治淤，淤化则伤自愈。中药相比西药没有西药的毒副作用，口服中药作为一种传统疗法，绿色疗法，其疗效肯定，且经济、简便、安全，越来越为人们所接受。
术复汤采用桃仁10g、红花10g、大黄6g、当归10g、牡丹皮10g、川芎10g、赤芍10g、乳香8g、没药8g、泽兰10g、金银花15g、野菊花15g、牛膝10g、甘草6g，方中以强劲的破血之品桃仁、红花、大黄为主，力主活血祛瘀、泄热通肠逐瘀；丹皮、当归活血生血；芍药清热养血和营；川芎活血行气、调畅气血，以助活血之功；乳香、没药活血生肌，消肿定痛；泽兰活血化瘀，行水消肿、金银花、野菊花清热解毒、消肿散结；牛膝引药下行，甘草调和诸药。全方配伍得当，众药合用达到使瘀祛生新、消肿散结、止痛生肌，清热解毒之效。是该方的显著特点。
展望：本方是我省著名骨科专家节晓光教授，从事临床多年的经验方，在多年的临床实践中，特别是对术后消肿，缓解疼痛，抗炎有很好的效果，得到患者的一致好评，本课题拟治疗组在术后常规药物治疗的基础上加服术复汤治疗与单纯常规常规药物治疗，在此基础上通过观察两组患者疼痛程度，肿胀程度及TNF-α与IL-1含量变化为观测指标。进一步验证中医药治疗CHK术后创伤性炎症的临床疗效，进一步阐明CHK术后创伤性炎症的病因病机，进一步探讨养血活血，解毒消肿中药治疗CHK术后创伤性炎症的作用机理，为今后治疗CHK术后创伤性炎症提供新的治疗途径和客观的理论依据。