宫腔粘连诊疗机制及其研究进展

宫腔粘连(intrauterine adhesions,IUA)是指因宫腔操作引起子宫内膜基底层甚至浅基层的损伤而造成宫腔或是宫颈管不同程度的粘连。（范宝光1）月经量减少甚至闭经、继发不孕、习惯性流产、周期性下腹疼痛是IUA的主要临床表现。（继而出现的腹痛、月经量减少、闭经、继发性不孕、重复性流产等一系列临床表现[1]。）1984年由Fritsch第一次提出创伤后IUA，他因一位产后出血刮宫造成的继发性闭经患者提出IUA。1948年Ashermans又详细描述了IUA的病因及临床表现等，故IUA又称Asherman’s综合征。正常宫腔在生理状态下前后壁接触合拢，生理性月经来潮使子宫内膜功能层剥落，而基底层保持其正常的功能机形态，在雌激素的调解下子宫内膜得以修复转化为功能层，所以正常不会发生IUA。有学者研究表明，IUA的发病呈逐年上升趋势，与未婚妇女无痛人流术的增加及宫腔镜检查的普及有直接关系。由IUA引起的不孕又称为子宫内膜性不孕，其称为生殖科医生逐渐关注的热点。（】Dflton YK，Saunders NA，Harris LH et a1．Intrauterine adhesions after manual vacumm
aspiration for early pregnancy failure【J】．Fertil Steril，2006，85(6)：1 823）本文就IUA发病的病因、发病机制、分类、诊断及治疗的研究进展综述如下。
流行病学调查
近年来国内外文献均有报道，IUA的发病率呈逐年上升趋势【34‘。国内有文献报道发现15，1991．2000年人流术后IUA发生率为0．4％，2001—2007年则为O．6％，也有报道发现【6J，2007—2009年无痛人流组IUA发生率为5．4％(252／4698)。国外学者报道统计【7】，人流术后IUA发生率为高达37．6％，也有学者曾对人流术后IUA的患者进行前瞻性研究发现【8】，1次人流术后IUA发生率为16．3％，2次
人流术后为14％，而3次以上为32％，表明人流次数与IUA的发病率呈正相关。但也与不同国家、不同种族、诊疗水平有直接关系。
宫腔粘连的病因及发病机制
子宫内膜层共分为三层即：致密层、海绵层和基底层，其表面的2／3为致密层和海绵层，又统称为功能层，对性激素敏感能随卵巢性激素变化而发生周期性脱落，即月经来潮，基底层为内膜的最内层，基底层不受卵巢性激素的影响【91。如果子宫内膜基底层发生不可逆损伤即容易瘢痕形成继而宫腔粘连，目前研究发现，IUA的病因分为以下几个方面。
2.1.宫腔操作
宫腔操作是把双刃剑，在解除病人疾病的同时，也容易引起出血、细菌的上行感染、子宫穿孔、宫腔粘连等，而宫腔粘连逐年成为宫腔操作的严重并发症。宫腔操作分为妊娠期与非妊娠期。有学者研究表明，妊娠期子宫较柔软，子宫内膜呈蜕膜样改变，在进行人工流产、中孕引产等多次宫腔操作吸刮子宫内膜容易引起子宫内膜的损伤甚至缺失，人流术后或引产术后，雌激素急剧下降，子宫内膜基底层无雌激素支持其成长无法转换成功能层，在炎症因子的刺激下，可形成粘连带，使宫腔失去正常形态。有学者研究表明，90%以上的IUA是妊娠期宫腔操作引起，其中早孕人工流产占66.7%，晚期或产后刮宫占21.5%，剖宫产后占2.1%。妊娠已成为IUA的重要诱发因素。非妊娠期的宫腔操作包括子宫内膜息肉切除术、子宫内膜切除术、粘膜下肌瘤剔除术、诊断性刮宫、宫腔镜检查等，其引起术后宫腔粘连得发病率约9%。此外，部分妇科医师的不规范宫腔操作也是促使宫腔粘连形成的原因，如粗暴扩张宫颈管或反复吸刮宫腔等既容易加重子宫内膜的不可逆损伤又增加宫腔感染机会，给术后并发宫颈管粘连或宫腔粘连埋下了隐患。
2.2在国内外并无准确的研究证明宫腔粘连的形成与生殖道炎症炎症有关，但也有学者提出宫腔操作前患者有长期慢性生殖道炎症可加重宫腔粘连的发病率，可能术中宫腔操作时易将生殖道细菌及其他细菌带入宫腔，引起子宫内膜炎等，炎症反应可促进纤维化形成，增加宫腔粘连形成的机率.
2.3其他相关因素
有学者提出神经反射机制学说：，在行宫腔操作过程中，宫颈内口与子宫峡部之间的区域存在的大量神经元以及一种具有高度分化能力的感觉小体，会发生反射性痉挛，这不仅将该区域的内膜暴露，而且还会降低子宫内膜对各种内分泌激素的敏感性，即便是无明显的宫腔粘连存在也可能出现闭经。内膜纤维组织过度修复：国外有学者报道【l 4’，人类机体存在自我保护修复机制，当子宫内膜损伤会反射性引起内膜纤维细胞增生，纤维蛋白原沉积，如果纤维组织增生过强，而降解减少，子宫内膜就会出现瘢痕性增生、修复，继而形成IUA。感染对宫腔粘连的发病仍存在争议，目前尚无研究证明感染可直接诱导宫腔粘连的发生，但学者们对感染可促进宫腔粘连的进一步发展已基本达成共识。有学者发现有些宫腔粘连患者同时存在输卵管周围粘连、子宫内膜亚急性或慢性炎症及细菌感染，说明炎症反应在宫腔粘连的发生中起着重要作用[7]。宫内感染子宫内膜结核、子宫内膜炎、宫腔操作术后继发感染、产褥期感染、放置宫内节育器术后引起继发感染等情况也可引起不同程度的粘连形成。成九梅等报道了345例重度宫腔粘连患者，确诊由子宫内膜结核引起的重度IUA14例，占所有患者的8.8%[8]。
发病机制：
随着IUA的发病率逐年增加，国内外对IUA的研究逐步深入，不仅研究其病因、诊断方法、治疗手段、术后的预防，现在更深入分子水平研究其发病的机制，，试图为如何预防IUA的形成及TCRA术后如何预防IUA的再形成的治疗方案提供更多的理论依据。子宫内膜细胞中存在有转化生长因子（TGF．B）、IGF一1、（血小板源性因子）PDGF、（白介素-18）IL．18、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor ofmetalloprotelnase，TIMP)等细胞因子【l 51，他们独自或相互作用参与子宫内膜组织损伤后的修复，可能使纤维细胞的过度增生、细胞外基质沉积增加，最终导致子宫内膜纤维化，形成IUA。

基质金属蛋白酶9（MMP-9）：是基质金属蛋白酶家族的一种，是依赖于锌离子的蛋白水解酶，主要生理作用是降解细胞外基质（ECM）参与胚胎发育等。在很多病理过程中发挥重要作用，如肿瘤细胞的转移、炎症反应、创伤修复等。MMP-9是1种糖蛋白，主要由中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞等多种细胞分泌。除了储存在巨噬细胞和中性粒细胞中，MMP-9不在其他细胞中存在，正常情况下当有特殊的信号刺激时，MMP-9F分泌增加病立即侵润到ECM中已达到降解的目的。MMP一9的蛋白由6部分组成包括：信号肽序列、前导肽序列(当中的半胱氨酸巯基掩盖锌离子结合位点，使MMP一9处于无活性状态)、催化域、锌离子结合位点、纤维粘连蛋白样功能域(可结合明胶)和V型胶原样功能域(提供多种低聚糖结合位点)。与其它MMPs家族成员相比，V型胶原样功能域是MMP一9所特有，它能水解弹性蛋白、多种类型的胶原蛋白、明胶、纤连蛋白等。生理条件下MMP一9的功能受到严格的控制，当其以酶原的形式从胞内分泌到胞外后，经一系列酶解过程而激活旧’。国内研究22l手艮道宫腔粘连内膜上皮的MMP．9表达强度明显低于非宫腔粘连患者，提示宫腔粘连患者子宫内膜可能在生物学行为上与非宫腔粘连者有明显差异。MMP．9是调节蛋白水解活动的关键酶，能对包括明胶、弹性蛋白、Ⅳ型胶原、V型胶原和粘结蛋白等底物起着降解作用，IUA患者子宫内膜腺上皮中MMP．9的低表达可使蛋白水解活性降低，破坏了纤维蛋白溶解和合成的平衡，导致ECM的沉积。ECM在子宫内膜中大量堆积，子宫内膜逐渐被结缔组织取代，最终导致子宫内膜纤维化，参于IUA的形成。
献报道161转化生长因子一D(transforming growthfactor-I]，TGF．D)存在于很多细胞中，其主要作用是促纤维形成。在病理条件下，TGF．B可刺激细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的合成，诱导合成金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor ofmetalloprotelnase，TIMP)，TIMP是主要抑制基质金属蛋白酶（MMP-9）的表达和活性的一种因子。TGF．pl在病理情况下促进子宫内膜再生成促使成纤维细胞活性增加，不仅可提高TIMP的活性，而且还可能通过各种途径及信号传递使MMP-9产生减少，活性降低，他们共同作用的结果，可以使ECM的降解减少，ECM在子宫内膜中大量堆积，子宫内膜逐渐被结缔组织取代，最终导致子宫内膜纤维化，参与IUA的形成。成九梅等‘。”报道宫腔粘连患者子宫内膜腺上皮细胞TGF—B表达明显高于非宫腔粘连患者，推IUA形成机制和子宫内膜纤维化可能与子宫内膜腺上皮TGF．D1的过度表达有关，TGF一131刺激血管生成和上皮化，刺激成纤维细胞的增殖、分化，促进肉芽组织形成‘81，增加细胞外基质合成，并可抑制胶原酶的产生，促进TIMP的合成19]。
4.宫腔粘连的临床表现
宫腔粘连患者的临床表现主要是月经异常和周期性腹痛及继发不孕等生育功能障碍，主要与粘连位置、范围、粘连组织的深度等密切相关[11]。IUA的内在粘连程度、粘连部位与其临床表现并不呈正相关1261。宫腔完全粘连者，可出现长时间闭经，且用雌孕激素治疗不引起撤退性出血。宫腔部分粘连及内膜部分破坏者，则表现为月经量减少，但大多患者月经周期正常。 宫颈管粘连时大部分发生于宫颈口处，子宫内膜有周期性变化，组织脱落形成的月经血不能排出，滞留于宫腔或逆流至输卵管、腹腔，出现周期性腹痛[12]。研究表明90%[13]宫腔粘连患者以继发性不孕为主诉就诊。子宫腔粘连后子宫内膜损坏，子宫容积减小，影响胚胎正常着床易发生继发性不孕，即使怀孕也容易发生反复流产及早产。即使妊娠到足月，也常合并胎盘植入、胎盘残留、产后出血等严重产科并发症。报道宫腔粘连患者妊娠早产率可达50%[13]。据统计，子宫内粘连症的患者中约50％有继发性不孕或习惯性流产的病史。宫腔粘连若无宫腔积血，多无异常体征。但如合并宫腔积血，查体可发现子宫增大饱满，轻压痛，有时可合并宫颈举痛。
4 临床分类

IUA按病因可分为两种即外伤性粘连和炎症性粘连；按组织学分类可分为膜性粘连、肌性粘连和结缔组织性粘连。膜性粘连: 粘连带交轻微，多为纤细状，与周围的子宫内膜极为相似，宫腔镜检查时就可将其分开; 肌性粘连: 断面色红、粗糙呈肉芽状，手术可分离; 结缔组织性粘连: 粘连带交韧，面呈白色无子宫内膜覆盖，分离断面苍白无渗血，手术不易分离。
宫腔粘连得分级与诊断
IUA的准确分级，不仅对术后的预防起决定性作用，也对术前、术中的治疗至关重要。国内外对IUA的分级没有统一标准，目前常用的是
MARCH分类法[14]，依次为轻、中、重度。轻度粘连：累计宫腔<1/4,粘连带纤细，宫底及两侧宫输卵管开口可见或病变很轻。中度粘连：累计宫腔<3/4，仅有粘连带，但宫腔未粘连，宫底及两侧输卵管开口部分封闭。重度粘连：累计宫腔>3/4，粘连带致密肥厚，质韧，无正常子宫内膜，宫腔呈白色，宫腔上段及双侧输卵管开口被封闭。
欧洲妇科内镜学会(European Society of Gynecological Endoscopy，ESGE)分类[15]：I度：两侧宫角及输卵管开口正常，宫腔内粘连带呈纤维膜样。II度：宫腔内致密的纤维素粘连，双宫角及输卵管开口可见。III度：致密的纤维粘连带致部分宫腔及一侧宫角封闭。IV度：部分宫腔及双宫角封闭。Va度：致密的粘连带瘢痕化致宫腔狭窄甚至出现极度变形；Vb度：宫腔完全消失闭锁。 AFS依据患者的月经情况、宫腔镜检查结果及生育能力等综合在一起给IUA评分，目前临床很少应用。
9 展望
目前，宫腔粘连主要集中在宫腔镜手术治疗后的疗效观察和术后如何预防再粘连的研究，对于宫腔粘连分离术的治疗效果和生殖预后与粘连的类型、范围及子宫内膜的损伤程度密切相判。重度粘连的病例，因其对子宫内膜造成的损伤较大，手术后常易导致粘连复发。TCRA术后重度宫腔粘连的高复发率及生育问题仍是临床上急需解决的难题。Berman等认为术前粘连的严重程度与宫腔整体情况很大程度上决定了患者术后生育能力的恢复[71]。子宫内膜的再生能力很可能与个体基因相关关。中南大学自主研制的宫腔粘连治疗装置，能使子宫前后壁完全分离，动物实验证实具有很好的生物及细胞相容性[72]，一旦应用于临床，可能解决粘连复发的难题。随着成体干细胞研究的不断发展，成人干细胞治疗可能解决TCRA术后子宫内膜缺损的修复问题，为宫腔粘连提供一种新的研究机制及治疗靶向。