康艾注射液对中晚期肝癌患者TACE术后生活质量的影响

中文摘要

目的：观察康艾注射液对中晚期肝癌患者TACE（肝动脉化疗栓塞术）治疗后的生活质量的影响。
方法：选择2013年3月至2014年3月就诊的BCLC B期或C期肝癌患者67例，ECOG评分0～2，无手术切除指证，术前查血常规、肝肾功能正常，无TACE禁忌症。其中，BCLC B期25例，BCLC C期42例，女性17例，男性50例，平均年龄（52.64±7.96）岁。67例患者采用随机数字表法随机分为观察组（34例）和对照组(33例)，两组间分期、性别、年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组单纯行TACE治疗，观察组于TACE术前3天起给予康艾注射液治疗（60ml/d，静滴，共14天），两组患者均常规给予止吐（托烷司琼）、护胃（泮托拉唑）、护肝（还有型谷胱甘肽）等辅助治疗。术后第7天查血常规、肝肾功能评估毒副反应，于术前及术后第10天采用欧洲癌症研究及治疗组织生活质量核心量表（EORTC QLQ-C30）评价患者生活质量的改变。
结果：
（1）对照组治疗前后比较：治疗后食欲减退（30.30±19.30）、恶心和呕吐（27.27±19.01）、腹泻（15.15±20.57）的评分较治疗前（15.15±18.80、15.15±18.80、5.05±12.14）升高（P＜0.05）。
（2）观察组治疗前后比较：治疗后躯体功能（88.24±8.54）、社会功能（70.59±11.65）、总体健康情况（70.34±9.88）、恶心和呕吐（15.20±15.00）的评分较治疗前（82.16±11.34、61.27±17.75、59.56±12.83、4.90±10.48）升高（P＜0.05），疼痛的评分（16.18±12.64）较治疗前（30.39±15.06）降低（P＜0.05）。
（3）两组治疗后比较：观察组的总体健康情况（70.34±9.88）、躯体功能（88.24±8.54）评分较对照组（65.15±10.30、82.63±8.49）升高（P＜0.05），疲倦（16.01±15.03）、食欲减退（14.70±16.79）、恶心和呕吐（15.20±15.00）、疼痛（16.18±12.64）、失眠（15.68±16.89）、腹泻（4.90±11.98）的评分较对照组（27.11±14.95、30.30±19.30、27.27±19.01、26.77±13.13、26.26±18.18、15.15±20.57）降低（P＜0.05）。
（4）对照组、观察组均未发生严重的肝肾功能损害。III度以上白细胞减少发生率分别为33.33%(11例)、11.76%(4例)，II度以上肝功能损害发生率分别为42.42%(14例)和17.65%(6例)，两组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。两组III度以上血红蛋白减少、血小板减少及I度以上肾功能损害发生率差异无统计学意义(P＞0.05)。
结论：
（1）单纯的TACE治疗会引起或加重恶心和呕吐、食欲减退、腹泻等症状，而对患者的功能领域、总体健康领域没有明显改变，患者的生活质量下降。
（2）康艾注射液联合TACE治疗可以提高肝癌患者的躯体功能、社会功能、总体健康等领域，减轻疼痛的症状，但仍会引起或加重恶心和呕吐的症状。
（3）加用康艾注射液能够提高TACE术后患者的躯体功能、总体健康状况领域，减轻疲倦、恶心和呕吐、疼痛、失眠、食欲减退、腹泻等症状，减少TACE术后III度以上白细胞减少、II度以上肝功能损害的发生率，减轻了TACE治疗的不良反应，提高了患者的生活质量。

关键字 康艾注射液；肝癌；肝动脉化疗栓塞术；生活质量
前 言

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC，以下简称肝癌)是原发于肝细胞或肝内小胆管上皮细胞的恶性肿瘤，是临床上最常见的恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占了80%-90%。全球肿瘤发病率男性居第5位，女性居第7位，肿瘤相关死亡率男性居第2位，女性居第6位，而我国肝癌发病人数约占全球的一半[1]。肝癌的病因有病毒性肝炎、肝硬化、黄曲霉毒素、饮用水污染、遗传因素等，而在我国慢性病毒性肝炎是最主要的致病因素。肝癌起病隐匿，早期往往缺乏典型症状和体征，在我国肝癌患者确诊时多为中晚期，病程较短，死亡率高，预后较差[2]。在中医典籍中，并没有原发性肝癌这个病名，根据其症状体征、病因病机归属于“鼓胀”、“黄疸”、“肝积”、“积聚”、“癥瘕”、“暴症”等范畴。中医学对于肝癌的病因概括为外因和内因两个方面，外因为六淫、伤食等邪毒郁积；内因为阴阳气血亏虚、脏腑经络失调，促使邪毒聚积形成癌瘤[3]。
肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是将导管插人肝癌的营养血管后注人化疗药物, 然后再用碘油、明胶海绵等栓塞剂栓塞血管，以达到杀灭肿瘤的目的。我国卫生部颁布的原发性肝癌诊疗规范将TACE可作为不能手术切除的中晚期原发性肝癌患者的一线非根治性治疗[4]。但TACE后患者常可出现栓塞后综合征，如恶心、呕吐、发热、局部疼痛、腹胀等，以及因化疗药物而引起的胃肠道反应、骨髓抑制等，同时对肝功能也造成了损害，降低了患者的生活质量。中医是我国的传统医学，中药作为TACE的辅助治疗在减毒增效、改善肝功能、减轻栓塞后综合征、提高患者生存质量等方面，有其独特的特点与优势。
康艾注射液主要要成分为黄芪、人参、苦参素。黄芪健脾补中、升阳举陷、益卫固表。人参大补元气、补脾益肺、生津、安神益智。苦参入肝经，清热燥湿、杀虫，《神农本草经》记载苦参“主心腹气结，癥瘕积聚，黄疸，溺有余沥，逐水，除痈肿。”三药相配伍以扶正培本为主，兼以祛邪。
已有研究表明康艾注射液联合TACE治疗肝癌，可以提高抗肿瘤疗效，延长患者生存，并能减轻介入术后毒副反应[5,6]。从2000年在全球首届抗癌峰会上第一次以文件的形式提出了治疗肿瘤的首要目标应该是改善患者的生活质量，而不是一味地抗肿瘤治疗，“带瘤生存”的观念正逐渐被人们接受，如今提高生活质量在肿瘤的治疗中越来越重要。为了进一步观察康艾注射对TACE治疗后患者生活质量的影响，本研究将中成药康艾注射液与TACE结合起来治疗中晚期肝癌，目的在于减少TACE的毒副反应，提高患者的生活质量，着重观察康艾注射液对TACE治疗后患者生活质量的影响，并用欧洲癌症研究及治疗组织生活质量核心量表（the European Organisation for Research and Treatment of Cancer 30-Item Core Quality of Life Questionnaire，EORTC QLQ-C30）量化的评价患者生活质量，为中西医结合治疗肝癌、减少治疗副作用、提高患者生活质量提供更多的治疗思路及临床经验。
传统的TACE一般用碘油与化疗药物充分混合成乳剂作为栓塞剂，进入肝动脉后化疗药物因其亲水性而迅速释放，使得其对肿瘤作用时间短，全身不良反应大。药物缓释微球（drug eluting beads,DEB）能使化疗药物在肿瘤中达到较高的浓度并缓慢释放延长对肿瘤的作用时间，减少了不良反应。目前国外研究较多的是阿霉素缓释微球（DC bead）。一项前瞻性随机对照试验（PRECISION V）表明在中期肝癌，甚至晚期肝癌患者中，DEB-TACE的肝脏、胃肠道、心脏毒性均小于传统TACE[19]。韩国的一项研究显示与传统TACE相比，DC bead TACE表现出更好的治疗效应（P<0.001），延迟了肿瘤进展（11.7个月比7.6个月，P=0.018），肝治疗相关毒性没有显著差异，DC bead TACE一种可行且有前景的治疗方法[20]。 最近，一项II期临床试验运用DEB-TACE联合索拉非尼治疗不能手术切除的肝癌患者，结果显示这种联合疗法是可耐受的，其毒性主要与索拉非尼有关，调整索拉非尼剂量可控制毒性[21]。此外，还有研究表明联合伊立替康缓释微球的TACE也是一种耐受性良好的治疗方案，可以安全地用在大肠癌肝转移的姑息治疗[22]。2.5 TACE联合基因治疗 基因治疗是将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病。基因治疗在TACE中运用的方式有：1.经皮瘤体内直接注射目的基因；2.在影像学引导下将目的基因注入肝动脉，随血流分布于整个肿瘤区域，使全部肿瘤细胞均有被转染的机会；3.将目的基因与栓塞剂混合行肝动脉栓塞，基因可在栓塞部位持续高效表达，提高转染率。肝癌的基因治疗策略主要有抑癌基因治疗、免疫基因治疗、反义基因治疗、自杀基因治疗、RNA干扰技术、抗血管生成基因治疗、联合基因治疗。TACE联合基因治疗可进一步提高肝癌治疗疗效。重组人p53腺病毒注射液是世界上首个获准上市的肿瘤基因治疗药物。冯晓峰等[23]研究显示重组人p53腺病毒注射液可以增强肝癌介入化疗的疗效(瘤内注射+TACE、肝动脉灌注+TACE、TACE有效率分别为85.7%、79.0%、52.3%，P<0.01), 没有严重不良反应发生；瘤体内注射疗效要并不优于肝动脉灌注, 但仍需进一步的研究评估。溶瘤病毒H101临床试验显示, 其对头颈部肿瘤有很好的疗效。有文献报道经动脉注射溶瘤病毒H101联合TACE治疗一位55岁的复发性肝癌患者取得了良好的效果[24]。2.6 中药在TACE中的运用 中医是我国的传统医学，中药作为TACE的辅助治疗在减毒增效、改善肝功能、减轻栓塞后综合征、提高患者生存质量等方面，有其独特的特点与优势[25,26]。中药在TACE中的运用主要有三种形式：①中药栓塞剂（如海藻酸钠微球、莪术油）；②肝动脉灌注中药制剂（如榄香烯注射液、华蟾素、艾迪注射液）；③围介入期运用中药（口服给药如金龙胶囊、复方斑蝥胶囊；静脉给药如鸦胆子油乳、艾迪注射液；中药外敷如蟾乌巴布膏）。曲金荣等[27]分别给予TACE术后肝癌患者康艾注射液、参芪扶正注射液治疗,介入术后第14天复查谷丙转氨酶、谷草转氨酶，参芪组为(40.35±10.10)μmol/L、(37.52±10.57)μmol/L，康艾组为(40.11±7.31)μmol/L、(34.99±9.38) μmol/L，与对照组[分别为(61.28±13.38) μmol/L、(57.53±13.36)μmol/L]比较,差异有统计学意义(P＜0.01) 。3.小结 传统的TACE治疗方法过于单一，治疗肝癌仍有一定的局限性，随着人们观念上的更新、科技的发展和治疗学上的革命,合理而有计划的综合治疗是肝癌治疗的一个长期方向。由于中晚期肝癌患者肿瘤负荷、肝功能状态及病因学存在差异，综合治疗获益也不同，因此需要更多的研究去探索，使得综合治疗运用更加合理、有效。参考文献[1]Ahmedin Jemal D,Freddie Bray P,Melissa M,et al.Global cancer statistics [J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.[2]Bruix J,Sherman M.Management of hepatocellular carcinoma: an update [J].Hepatology 2011;53:1020–1022.[3]Breedis C,Young G.The blood supply of neoplasms in the liver [J].Am J Pathol,1954,30(5):969–977.[4]Llovet J M, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival