益气养阴法对特发性肺间质纤维化大鼠治疗作用的实验研究

特发性肺间质纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是间质性肺疾病中最常见的一种类型,病理表现为寻常型间质性肺炎[1],其病变仅局限于肺部,可引起弥漫性肺纤维化,从而导致肺功能损害和呼吸困难。IPF一般为隐袭性起病,其主要症状是顽固性干咳和劳力性气促。在临床上,很多全身性疾病均在肺脏表现出其各自的临床特征,其中弥漫性结缔组织病如类风湿关节炎(RA)、系统性硬化症(SSc)、系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(PSS)、多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)等最具有代表性[2]。据国外文献报道,IPF确诊后平均存活时间为2-4年,5年生存率为30%一50%[3]。
IPF的发病机制目前尚不明确,所以探索IPF发病机制成为众多医学工作者的当务之急。现阶段IPF的临床治疗一般局限于非特异性抗炎、免疫抑制剂及糖皮质激素等西医治疗,但其疗效并不令人满意,且副作用明显。相关文献报道：没有任何药物治疗证明能改变或逆转肺间质纤维化的病理炎症过程[4]。针对这种现状,所以寻求治疗IPF的有效方法,也显得尤为重要。
在中医的字典里,并没有特发性肺间质纤维化这一名词,但根据该病的临床特征,可将其归属于中医的“肺痹”、“肺痿”等范畴。现阶段大量文献报道了中药对IPF治疗有一定的疗效,随着研究的深入,中医药在治疗IPF上显示出了其独特的优越性,受到了广泛的关注,所以如何运用祖国的传统医学治疗IPF,展现出了良好前景。目前伴随着符合临床患者IPF病理改变的动物模型的出现,为实验性肺间质纤维化的防治机理研究提供了更加充分的研究途径。
本实验所用益气养阴方为恩施民间治疗IPF的经验方,在临床上治疗IPF已取得了较好的效果,在我校附院临床用于治疗IPF患者已取得了不错的效果,它较好地改善了患者的症状,提高了患者的生活质量。本研究通过建立经典的肺间质纤维化大鼠模型,以益气养阴为法,用相应方药治疗进行干预治疗,来探求益气养阴方对IPF的作用机制,加快其临床运用的广度,为临床治疗IPF提供理论依据。

本病在肺,但与脾、胃、肾等脏器有着密切相关。
肺的主要生理功能为主司呼吸,主一身之气,主行水,朝百脉,主治节,肺气基本运行形式为宣发肃降。肺主司呼吸表明肺是气体交换的场所,是维持人体生命活动的基础；主一身之气表明肺脏主司一身之气的生成及运行；主行水表明肺通过肺气的宣发肃降作用调节全身水液的输布及排泄；朝百脉表明全身血液都通过百脉流经于肺,维持机体正常运行；主治节说明肺气拥有治理调节呼吸及全身之气、血、水的作用。一般而言,外邪侵肺,多影响肺气的宣发,可致呼吸不畅,胸闷喘咳,恶寒无汗等症；内伤及肺,则多影响肺气的肃降,可致呼吸短促,咳喘气逆等症。IPF患者多数呈现“肺气虚”之症,主要表现为呼吸困难进行性加重,顽固性干咳,肺功能明显下降等；因肺气失宣致胸闷气急或发为哮喘,因肺失肃降致喘咳气逆,因一身之气不足致声低气怯或肢倦乏力。
肺与脾在气的生成和水液代谢两方面密切联系。肺主呼吸,吸入清气,脾主运化,生成谷气。一身之气由宗气与元气合成,一般由宗气决定一身之气的盛衰,宗气又由清气与谷气汇于肺中形成,故有“肺为主气之枢,脾为生气之源“之说,表明只有在肺脾共同作用下,才能确保宗气和一身之气的生成。肺脾两脏协调配合是津液正常代谢的重要环节,若脾失健运,水液不化,聚湿生痰,进而影响肺失宣降致咳嗽咳痰,喘息气促,故有“脾为生痰之源,肺为贮痰之器”之说。五行之中脾属土,肺属金,土生金,所以脾与肺是母子关系,在病理上,肺气虚累及脾即子病犯母,脾气虚及肺即母病及子,均导致肺脾两虚之候。IPF患者脾虚气弱,无以生化,布散津液,或胃阴耗伤,胃津不能上输养肺,土不生金,均可导致肺燥津枯,肺失濡养；
肺与肾在水液代谢、呼吸运动及阴阳互资三方面密切联系。肺肾之气的协同作用,保证了机体水液代谢的正常运行；肺主气司呼吸,肾藏精主纳气,两者互为影响,共同维持呼吸运动正常运作；肺肾阴阳,相互资生,五行之中肺属金,肾属水,金生水,所以肺与肾是母子关系,肺阴不足和肾阴不足,既可同时出现,亦可互为因果,终致肺肾阴虚内热之候,肾阳能资助肺阳,温暖肺阴及肺津,调节津液输布。临床上若久病及肾,肾气不足,气不化津,或肾阴亏耗,均可导致肺失濡养。

在中医传统著作中,并没有完全与IPF相对应的病名。但由于该病临床表现以咳嗽、咯痰、进行性呼吸困难等为主,且具有慢性经过或长时间反复发作等特点,所以多将其列入“肺痿”、“咳嗽”、“肺痹”、“喘证”等病名中。我们从IPF病机病理的研究出发,可以发现“肺痹”与“肺痿”的临床表现与现代医学中特发性肺间质纤维化的症状最为相似。
所谓痹者,即痹阻不通之意；所谓痿者,即痞弱不用之意。IPF中早期会出现痰瘀阻络,肺气失宣,这属于肺痹范畴,后期发展会造成络虚不荣,肺络瘀滞,肺叶枯萎,这属于肺痿范畴。肺痹”和“肺痿”分别反映了IPF发展过程中不同时期的病机特点,但二者在一定条件下又可以互相影响,互患为病。一般而言,IPF发展呈现出由肺痹向肺痿变化的演变过程,即因实致虚、因痹致痿；而肺痿气虚,可使肺络瘀滞,由虚致实。
“肺痹”一词出自于《黄帝内经》,《素问•五脏生成》曰:“白,脉之至也,喘而浮,上虚下实,惊,有积气在胸中,喘而虚,名曰肺痹”[5],即面相呈白色,脉象急促而浮大的,且上虚下实,伴有惊恐的症状,病气聚集在胸内,迫使肺气喘,而患者的肺气本来就很衰弱,这种病就叫肺痹。《素问•四时刺逆从论》曰:“少阴有余,病皮痹瘾轸；不足,病肺痹”[5],即少阴之气如果过于亢盛,就会引发皮痹及隐疹；如果不足,就会引发肺痹。《素问•痹论》曰:“皮痹不已,复感于邪,内舍于肺……”[5],即如果皮痹未痊愈,又感受到了邪气,就会内舍与肺。又曰:“凡痹之客五脏者,肺痹者烦满喘而呕……”[5],即痹病侵入人体五脏后引发的症状各不相同,肺痹的症状为,患者心烦、胸胀、喘逆呕吐。《素问•玉机真脏论》曰:“今风寒客于人……弗治,病入舍于肺,名曰肺痹,发咳上气”[5],即当风寒邪气入侵人体后,如果不及早治疗,病气就会深入到肺部,引发肺痹,出现咳嗽的症状。综上所述,可发现《黄帝内经》中所指肺痹主要因邪气痹阻肺络,少阴不足,肺失宣肃,痰热内生致病。亦可知肺痹形成条件：一是皮痹日久,肺之精气受损,加之复感于风寒湿气,可使皮痹之邪内传而成；二是风寒湿邪犯肺所致。当邪气痹阴于肺,肺之气机受阻,失于宣降,则有喘息、咳嗽、胸闷,甚至出现胃气上逆之呕吐等表现。
“肺痿”一词出自于《金匮要略》,《金匮要略心典•肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治》曰：“痿者萎也,如草木之萎而不荣”[6],用形象比喻的方法对其作出了解释,即肺痿者,其肺如同草木枯萎后失去生机一样丧失功能。唐•王焘《外台秘要•咳嗽门》引许仁则论云：“肺气嗽经久将成肺痿,其状不限四时冷热,昼夜嗽常不断,唾白如雪,细沫稠黏,喘息气上,乍寒乍热,发作有时,唇、口、喉、舌干焦,亦有时唾血者,渐觉瘦悴,小便赤,颜色青白,毛耸,此亦成蒸”说明久咳劳嗽,劳热熏肺,肺阴大伤,最后导致肺痿。《证治汇补•胸膈门》：“久嗽肺虚,寒热往来,皮毛枯燥,声音不清,或嗽血线,口中有浊唾涎沫,脉数而虚,为肺痿之病。因津液重亡,火炎金燥,如草木亢旱而枝叶萎落也。治宜养血润肺,养气清金,初用二十二冬汤以滋阴,后用门冬清肺饮以收功”[7],指出治疗肺痿应用益气养阴、通络活血方药来治疗。《临证指南医案•肺痿门》：“肺痿一症,概属津枯液燥,多由汗下伤正所致。夫痿者,萎也,如草木之萎而不荣,为津亡而气竭也。然致痿之因非止一端。《金匮》云：或从汗出,或从呕吐,或从消渴,小便利数,或从便难,又被快药下利,重亡津液,故令肺热干痿也。肺热干痿,则清肃之令不行,水精四布失度。脾气虽散,津液上归于肺,而肺不但不能自滋其干,亦不能内洒陈于六腑,外输精于皮毛也,其津液留贮胸中,得热煎熬,变为涎沫,侵肺作咳,唾之不已。故干者自干,唾者自唾,愈唾愈干,痿病成矣”[8],道出了肺痿的病因病机。综上所述,肺痿是一种由于肺脏慢性虚损导致肺叶痿弱不用的疾患。本病可由多种慢性肺系疾病后期发展形成,发病机理主要为热在上焦,肺燥津伤；或肺气虚冷,气不化津,以致津气亏损,肺失濡养,肺叶枯萎。

近年来许多中医学者均有探讨IPF的病因病机,但众说纷纭,并没有一个统一的说法。大部分学者认为本病病因可分为久病损肺及误治津伤两个方面,而且以前者为主。
2.2.1久病损肺
本方面又可分为肺虚热与肺虚寒两部分。
肺虚热可由痰热久嗽,热灼阴伤,或肺痈余毒未清,灼伤肺阴,或肺痨病久,虚热内灼,耗伤阴津,或消渴津液耗伤,或热病之后,邪热伤津,津液大亏导致热壅上焦,消灼肺津,变生涎沫,肺燥阴竭,肺失濡养,发为肺痿。
肺虚寒可由大病久病之后,阳气耗伤,或内伤久咳,冷哮不愈,肺虚久喘等,虚热肺痿日久,阴伤及阳,或肺气日耗,渐而伤阳,亦可致肺虚有寒,气不化津,津液失于温摄,反为涎沫,肺失濡养,日渐枯萎。
2.1.2误治津伤
可由误治,滥用汗、吐、下等法,重亡津液,肺津大亏,肺失濡养,肺叶渐痿不用。

多数学者认为本病发病机理是总缘肺脏虚损,严重耗伤津气,导致肺叶枯萎。因津伤则燥,因燥盛则干,肺叶弱而不用则痿。
张心月[9]等认为间质性肺疾病病因由内因与外因组成,内因是先天禀赋不足,肺肾失养；外因是反复外感邪气,导致肺失濡养,肺叶痿弱不用。
沈延飞[10]等认为IPF病因分为内因和外因两方面,肺肾亏虚,气阴不足是内因,外邪侵袭、环境毒邪是外因。且认为该病为本虚标实之证,肺肾亏虚为本,痰瘀阴络为标,在IPF急性进展期多以实为主,治疗应根据痰、瘀、热、虚进行辨证论治；在IPF缓解期多以虚为主,治疗应以益气养阴、化痰祛瘀论治。
高维琴[11]认为风湿性肺间质病变难用单一病机来阐明,一方面肺痹与风湿等邪气痹阻肺络密切相关,另一方面风湿性肺间质病变因内伤演变而来,可归属于肺痿,所以肺痹和肺痿是对风湿性肺间质病变病理性质实或虚的不同理解。
郭素芳[12]认为本病病机关键在于机体先天禀赋不足、后天失调,导致肺脾肾虚、痰瘀血瘀；IPF发病初始原因为邪热侵肺、气阴两虚、肺失濡养、迁延不愈,中期转归为阳气亏损、痰凝血瘀,进而发展为肺脾肾虚、浊瘀阻肺。
韩萍[13]认为IPF的发病基础为机体先天阴虚禀赋不足,气阴亏损,肺脾肾虚是其内在病因,瘀血痰浊、外邪犯肺或其他热病之邪伤等为其诱因。本病在演变进展过程中,正气不足为之本,实邪并存为之要,“痰”、“虚”“瘀”贯穿于本病的始终。刘文锋[]等认为IPF为多种原因所引的气阴耗损、肺失宣降、痰毒内阴。在进展过程中,气虚、血瘀、阴伤、痰凝、热毒形成了相兼互存、虚实相见的复杂病机。治法上采用急则治标、缓则治本的原则,可取得良好的效果。
崔云[14]等认为IPF早中期即对应中医肺痹阶段病机主要为气阴两虚、肺络痹阻,而中晚期即对应中医肺痿阶段病机主要为痰瘀阻滞、络虚不荣。并认为IPF是由肺痹至肺痿的演变过程,肺痹日久,由实致虚,演变成肺痿,肺痿气虚,导致肺络瘀滞,因虚致实,形成了虚实相见的复杂病机。
姜良铎[15]教授认为IPF发病诱因为反复感受外邪,发病外因为环境毒邪,发病内因为肺肾两虚。并认为痰湿瘀血是本病的基本病理产物,痰瘀内生,肺络痹阻是本病的发病关键,而反复外感则加重了肺纤维化进展,痰瘀内生,痹阻肺络加重脾肾亏虚,导致阴虚。另外姜教授根据病情将IPF分为慢性进展期与急性加重期,认为慢性进展期应以补肺益肾、活血化瘀、通络散结为治法,急性加重期兼以清热养阴为治,临床诊治时应先明确分期,辨证施治。
陈云凤[16]根据IPF症状及证候学特点,认为本病主要病机为：①正虚邪贼,径入肺肾；②肺络痹阻,元气内竭；③肺痿精竭,出入废则神机化灭。还认为尽管个体差异及兼感邪气有别,不同病变阶段病机侧重点不尽相同,但肺肾两虚,瘀血阻络贯穿于整个IPF发展进程之中。

IPF病因病机复杂,近现代医家对本病的中医辨证分型认识也是仁者见仁,智者见智,大多是根据自身临床经验总结而成。
岳会杰[17]认为IPF可分为6型：①气虚风寒犯肺型,本型病机为肺气缺失,卫外不固,肺失宣降,症状可见咳嗽、痰稀色白,胸膈满闷,并伴有恶寒、发热；②阴虚燥热伤肺型,本型病机为风热或燥热侵肺,严重耗伤津气,痰热瘀集,肺失宣降,症状可见咳嗽、痰粘色黄,气燥胸闷,并伴有发热,胸痛；③气阴两虚痰喘型,本型病机为肺肾受损,气阴两虚,痰浊阴肺,症状可见胸闷咳嗽,痰粘色白,喘息气短,并伴有呼吸不畅；④气阴两虚瘀喘型,本型病机为肺脾肾气阴不足,痰瘀阻络,症状可见咳嗽、咳少量白色粘痰,并伴有喘息进行性加重；⑤阳虚水泛型,本型病机为肺脾肾三脏阳虚,瘀血水泛,症状可见咳嗽、咳痰、咳吐涎沫,并伴有心悸胸闷,四肢浮肿；⑥阴阳两虚型,本型病机为肺脾肾三脏阴阳两虚,症状可见呼吸不顺,腰酸肢冷,咽干盗汗,并伴有心悸气短。